综述：长链非编码RNA在结直肠癌免疫逃逸中的功能机制及其免疫治疗应用

这篇综述系统阐述了长链非编码RNA(lncRNA)通过调控免疫检查点(PD-L1/CTLA-4)、细胞因子(TGF-β/IL-6)和免疫细胞(CD8+T细胞/TAMs)促进结直肠癌(CRC)免疫逃逸的分子机制，并探讨了基于lncRNA靶点的免疫治疗策略，为克服肿瘤微环境(TME)免疫抑制提供了新视角。

　　

引言

结直肠癌(CRC)作为全球第三大高发恶性肿瘤，其免疫逃逸机制是治疗失败的关键因素。近年研究发现，长度超过200nt的长链非编码RNA(lncRNA)通过表观遗传调控、ceRNA网络和信号通路交互等机制，在CRC免疫微环境重塑中发挥核心作用。

长链非编码RNA在结直肠癌免疫逃逸中的角色

免疫检查点分子的调控
lncRNA通过"分子海绵"机制竞争性结合miRNA，形成SNHG14/miR-200a-3p/PCOLCE2等调控轴，显著上调PD-1、CTLA-4和CD274表达。其中SNHG29通过稳定YAP蛋白促进PD-L1转录，而CDR1-AS通过CMTM4/6复合物增强PD-L1膜定位，共同抑制CD8⁺T细胞活性。

细胞因子与酶信号通路的调制
SATB2-AS1通过SATB2/CXCL9-10轴增强免疫细胞浸润，而GAS5下调会激活NF-κB/MAPK通路促使VEGF-A和IL-10分泌。HOTAIR/miR-206/CCL2轴招募肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，PACER则通过NF-κB/COX-2通路促进前列腺素E2(PGE₂)介导的免疫抑制。

免疫细胞的精准调控
在T细胞方面，VPS9D1-AS1通过TGF-β/ISG信号抑制IFN-γ分泌，CRNDE-h则通过PPXY/RORγt模块促进Th17分化。巨噬细胞极化调控中，LINC00543通过pre-miR-506-3p/FOXQ1诱导M2型极化，PTTG3P在缺氧条件下通过YAP1/HIF1α轴重塑微环境。NK细胞功能受ELFN1-AS1/GDF15/NKG2D通路调控，外泌体SNHG10则通过INHBC/TGF-β削弱细胞毒性。

免疫治疗应用前景

临床前研究显示，靶向HCG18可逆转西妥昔单抗耐药性，而MIR22HG过表达能增强PD-L1抑制剂敏感性。ASO药物靶向VPS9D1-AS1在小鼠模型中实现肿瘤体积缩减，外泌体递送HOTAIR沉默载体展现出免疫激活潜力。

预后生物标志物

基于TCGA数据库构建的71个DEirlncRNAPs模型、6个DRLs特征谱和14个m6A相关lncRNA标志物，均能准确预测患者生存期和免疫治疗响应。其中SNHG14和LINC00460的高表达与晚期TNM分期显著相关，而SATB2-AS1低表达提示更早转移。

挑战与展望

当前lncRNA疗法面临递送系统优化（如GalNAc偶联技术）、脱靶效应控制等瓶颈。未来需开展多中心临床试验验证MIR4435-2HG等靶点的临床转化价值，并开发联合免疫检查点抑制剂的协同治疗方案。