间接治疗比较在肿瘤药物卫生技术评估中的关键作用：基于德国G-BA决策的深度解析

这篇致编辑的信对Igarashi等人关于间接治疗比较（ITC）在全球肿瘤药物审批与定价中的应用研究进行了专业评议。作者聚焦德国联邦联合委员会（G-BA）的早期效益评估体系，通过重新分析43份HTA报告，指出仅有7%的ITC被采纳用于证明临床附加效益，而孤儿药因法律自动授权机制（如非量化附加效益）显著影响结果。研究强调需区分调整型ITC（如Bucher法）与朴素比较（自然病史对照）在决策中的作用差异，为HTA方法学优化提供实证依据。

　　

德国HTA体系中ITC的实证困境与法律变量

ITC接受率与决策逻辑的背离
重新分析43份德国G-BA肿瘤药物评估报告显示，仅3例（7%）ITC被采纳用于证明附加效益，与Igarashi报告的5.6%基本吻合。值得注意的是，15例获得阳性决策（附加效益认定）的案例中，12例依赖非ITC证据：孤儿药通过法律自动授权（如selumetinib基于自然病史对照），非孤儿药则依靠头对头试验（如pembrolizumab胃癌亚组）。这揭示G-BA决策中法律框架对证据权重的压倒性影响。

朴素比较的隐蔽价值
研究反驳了Igarashi关于"网络Meta分析占主导"的结论，指出G-BA更接受保留随机化的Bucher法（如nivolumab黑色素瘤辅助治疗）或未调整的朴素比较。典型案例cemiplimab通过单臂试验对比疾病自然病程获得次要附加效益认定，印证IQWiG方法学指南对直接证据的偏好。

孤儿药评估的特殊性
在16个阳性亚组中，13个未采纳ITC证据。12个孤儿药亚组完全依赖《社会法典》V第35a条自动授予非量化附加效益（如capmatinib），仅1例通过ITC认定。这种"法律优先于证据"的模式导致ITC在孤儿药评估中沦为形式要件。

未明确定义的对照组隐患
研究质疑Igarashi对EMA/HAS评估中63.4%-100%"未指定对照组"的分类，推测其实际包含自然病史或基线对照。这与Subramaniam报告的监管趋势一致（FDA/EMA单臂试验中45%-47%使用自然病史对照），暗示朴素比较可能被低估为"其他ITC"。

方法学建议与政策启示
作者呼吁在HTA报告中明确区分证据类型（如标注孤儿药状态、自然病史研究），并强调G-BA对单臂试验的独特接纳标准——当疾病进展性明确时，朴素比较可能足够。这些发现对优化ITC在跨国HTA中的应用策略具有重要方法论意义。