内皮细胞GTPBP3通过mtROS/HRI/ATF4/mTORC1轴调控发育性血管生成及肢体缺血后血管新生

为解决内皮细胞中GTPBP3在血管发育和缺血后血管新生中的具体作用问题，研究人员通过条件性基因敲除小鼠模型发现，GTPBP3缺失导致线粒体功能障碍和mtROS积累，进而通过HRI-ATF4-Sestrin2通路抑制mTORC1信号，最终破坏血管生成。使用mtROS清除剂MitoQ可逆转这一缺陷。该研究揭示了GTPBP3在血管生物学中的核心调控机制。

　　

内皮细胞中的GTP结合蛋白3（GTPBP3）是一种高度保守的tRNA修饰酶，负责5-牛磺酸甲基尿苷（τm⁵U）合成，与细胞线粒体功能密切相关。这项研究通过两种条件性敲除小鼠模型揭示：特异性删除内皮细胞的GTPBP3会导致胚胎致死，表现为血管形态异常；而他莫昔芬诱导的内皮细胞GTPBP3敲除（Gtpbp3^iΔEC）小鼠则出现视网膜血管分支减少和肢体缺血后血管再生障碍。机制上，GTPBP3缺失引发线粒体功能障碍，导致线粒体活性氧（mtROS）爆发，进而干扰血红素调节eIF2α激酶（HRI）-转录激活因子4（ATF4）-Sestrin2信号轴，最终抑制mTORC1通路活性和血管生成。有趣的是，用线粒体靶向抗氧化剂MitoQ清除mtROS可显著改善血管功能障碍。这些发现不仅阐明了GTPBP3通过mtROS/HRI/ATF4/mTORC1轴调控血管发育的分子机制，还为缺血性血管疾病的治疗提供了新靶点。