Hymenolepis nana排泄分泌产物通过tuft/IL-13信号通路缓解小鼠溃疡性结肠炎的机制研究

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)现有疗法疗效不足的临床难题，首次揭示Hymenolepis nana寄生虫排泄分泌产物(ESPs)通过激活tuft/IL-13信号通路促进肠道干细胞(ISC)增殖分化，修复肠黏膜屏障，显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎症状。该研究为"蠕虫疗法"治疗炎症性肠病提供了新靶点和理论依据，发表于《BMC》期刊。

　　

研究背景
溃疡性结肠炎(UC)是一种反复发作的慢性炎症性肠病，全球发病率持续攀升。当前临床治疗仅能缓解症状，难以实现黏膜愈合这一关键治疗目标。有趣的是，流行病学数据显示寄生虫感染地区UC发病率较低，提示蠕虫可能通过免疫调节发挥保护作用。Hymenolepis nana是一种人兽共患肠道寄生虫，其排泄分泌产物(ESPs)被证实具有免疫调节功能，但具体机制尚未阐明。

贵州医科大学基础医学院的研究团队在《BMC》发表最新研究，首次系统揭示了H. nana ESPs通过tuft/IL-13信号通路促进肠道干细胞再生，修复受损肠黏膜的分子机制。该研究为开发基于寄生虫产物的新型UC治疗策略提供了重要理论支撑。

关键技术方法
研究采用4%葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠UC模型，腹腔注射50μg/天ESPs干预7天；建立小鼠小肠类器官与固有层淋巴细胞(LPLs)共培养体系，通过病理染色(H&E、AB-PAS、Masson)、免疫组化(IHC)、Western blot(WB)等技术评估肠屏障功能；采用实时定量PCR(RT-qPCR)检测细胞因子表达；通过免疫荧光(IF)标记Lgr5⁺肠道干细胞和Dclk1⁺ tuft细胞。

研究结果
1. ESPs改善UC小鼠临床症状
DSS组小鼠出现体重下降(21.3%)、结肠缩短(5.8±0.3cm vs对照7.2±0.4cm)、便血等典型症状，而ESPs干预显著改善这些指标(p<0.01)。组织学显示ESPs使结肠隐窝完整性恢复率达68%，杯状细胞数量增加2.1倍。

2. 修复肠黏膜屏障
ESPs使紧密连接蛋白ZO-1和occludin表达恢复至正常水平83%，黏液蛋白MUC2分泌量增加1.8倍。类器官实验证实ESPs(12μg/mL)能维持三维结构完整性，使损伤面积减少57%。

3. 激活tuft/IL-13信号通路
回肠组织中，ESPs使Dclk1⁺ tuft细胞数量增加2.3倍，IL-13分泌量提升1.7倍(p<0.001)。WB显示ESPs促进Lgr5⁺ ISC增殖标记物PCNA表达上调2.1倍。

4. 调节潘氏细胞功能
ESPs使小肠潘氏细胞标记物MMP7表达量恢复至对照组的89%，生长因子Wnt3和EGF转录水平分别提高1.5倍和1.3倍，而结肠溶菌酶水平降低42%，显示组织特异性调控。

结论与意义
该研究首次阐明H. nana ESPs通过"tuft细胞-ILC2-IL-13"轴促进ISC再生，其多重保护机制包括：(1)上调紧密连接蛋白维护物理屏障；(2)通过IL-13刺激ISC分化为功能性上皮细胞；(3)调节潘氏细胞分泌生长因子。类器官模型验证了ESPs的直接促修复作用，为开发基于寄生虫产物的黏膜愈合疗法提供了新思路。

研究创新性地将寄生虫免疫调节机制与干细胞生物学相结合，不仅拓展了"蠕虫疗法"的理论基础，更为UC的靶向治疗提供了tuft/IL-13这一潜在干预通路。未来研究可进一步解析ESPs中的活性成分，推动临床转化应用。