尿液代谢组学预测儿童原发性免疫性血小板减少症（ITP）激素无应答患者对利妥昔单抗（RTX）的早期治疗反应

这篇前瞻性队列研究通过非靶向LC-MS代谢组学技术，分析了37例激素无应答性儿童ITP患者（17例RTX应答者与20例无应答者）及38例健康对照的尿液样本，鉴定出16种治疗前差异代谢物和2种治疗后代谢物。研究揭示了叶酸介导的一碳池、嘌呤代谢等通路与RTX疗效的关联，并构建了基于7种代谢物（如N6-甲基-2'-脱氧腺苷、多巴胺-4-硫酸盐）的预测模型（AUC 0.85）和2种代谢物的动态监测模型（AUC 0.83），为儿童ITP个体化治疗提供了新工具。

　　

引言

原发性免疫性血小板减少症（ITP）是儿童最常见的获得性出血性疾病，发病率达8.4/10万。尽管糖皮质激素对70-80%患儿有效，但20-30%发展为激素无应答型ITP需二线治疗。利妥昔单抗（RTX）作为抗CD20单抗，应答率仅50-60%，且缺乏早期疗效预测指标。代谢组学作为最接近表型的组学技术，尿液样本因其非侵入性和代谢终产物富集特性，成为儿科研究的理想选择。

方法

研究纳入37例激素无应答ITP患儿（RTX-R 17例，RTX-NR 20例）和38例匹配健康对照，采集治疗前（T0）及RTX治疗后3个月（T1）尿液。采用超高效液相色谱-高分辨质谱（UPLC-HRMS）检测961种代谢物，通过正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）和机器学习建模。

结果

代谢特征发现：

• 治疗前RTX-R组显著富集16种代谢物，涉及叶酸介导的一碳池（如亚叶酸）、醚脂代谢（lysoPA P-16:0/0:0）、卟啉代谢（粪卟啉原III）及氨基酸代谢（S-腺苷甲硫氨酸胺）。
• 纵向分析显示RTX-R组治疗后嘌呤代谢、泛酸-CoA合成、支链氨基酸生物合成通路激活。

预测模型：

• 7代谢物组合（含N6-甲基-2'-脱氧腺苷和粪卟啉原III）的预测模型AUC达0.85，灵敏度79.3%。
• 动态监测模型采用N6-甲基-2'-脱氧腺苷和脱氢表雄酮，AUC 0.83。

讨论

机制创新：

• N6-甲基-2'-脱氧腺苷首次被报道兼具预测和监测价值，可能通过表观遗传调控影响B细胞功能。
• 脂肪酸氧化通路（尤其超长链脂肪酸）的激活提示RTX可能通过PPAR-γ调控B细胞脂代谢。

临床转化：

• 模型可指导激素无应答患儿选择RTX或血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。
• 局限性包括未定量代谢物绝对浓度及既往治疗（如IVIG）的潜在干扰。

结论

该研究建立了首个基于尿液代谢组的儿童ITP RTX疗效预测体系，为精准医疗提供新范式。未来需通过靶向代谢组验证并在动物模型中阐明分子机制。