基于渗透驱动膨胀机制的胃滞留型二甲双胍缓释系统开发与评价

为解决二甲双胍（Metformin）因高水溶性和低生物利用度导致的频繁给药问题，研究人员开发了一种基于渗透驱动膨胀机制（ORODS）的胃滞留给药系统。通过优化透析膜截留分子量（3.5–5 kD和12–14 kD）和渗透剂（NaCl/mannitol），结合多层亲水基质（HPMC K15M）控制药物释放，实现了长达12小时的缓释效果和18小时的胃滞留机械稳定性，为糖尿病治疗提供了创新剂型选择。

　　

糖尿病是全球范围内严重的公共卫生问题，其中二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线药物，却因高水溶性和低吸收率导致患者需每日多次大剂量服药，不仅降低依从性，还易引发胃肠道副作用。传统速释制剂的局限性催生了胃滞留给药系统（GRDDS）的研究，但现有技术如生物粘附或浮力系统存在滞留时间不可控等问题。为此，来自意大利研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表论文，提出了一种基于渗透驱动器官滞留系统（Organ-Retentive Osmotically Driven System, ORODS）的创新解决方案。

研究采用渗透驱动膨胀机制，通过透析膜管（3.5–5 kD和12–14 kD截留分子量）装载氯化钠或甘露醇作为渗透剂，结合高粘度羟丙甲纤维素（HPMC K15M）制备多层缓释基质。关键技术包括：（1）三点点弯试验评估机械阻力；（2）体外释放测试（USP 44桨法）；（3）漏斗试验模拟胃排空阻力；（4）湿法制粒结合乙基纤维素延缓药物释放；（5）扫描电镜（SEM）和X射线衍射（PXRD）分析固体形态。

3.1 胃滞留ORODS设计
环形渗透单元与含药基质组装后，在pH 1.2溶液中1小时内膨胀至理论最大体积（2.55 mL），直径超过开放幽门（20 mm）。12–14 kD膜装载300 mg NaCl时，机械阻力峰值达1.4 N以上，满足胃蠕动抵抗需求。

3.2 渗透单元性能
12–14 kD膜装载甘露醇时，3小时后仍保留70%渗透剂，而NaCl组仅剩15%。3.5–5 kD膜因更薄表现出更高膨胀率但更低机械强度，证实膜厚度是性能关键影响因素。

3.3 含药单元优化
采用乙基纤维素（EC）湿法制粒的Met250/EC-2B双层基质，配合80 mg HPMC屏障层，将释放时间延长至12小时，较粉末直压制剂（4小时）显著改善。PXRD证实制粒未改变二甲双胍晶型。

3.4 整体装置验证
A型（双基质）ORODS膨胀后长度达50 mm（500%），在漏斗试验中维持18小时有效阻力。释放曲线相似因子f₂>50，显示与单独基质的一致性。

该研究创新性地将渗透驱动膨胀与基质缓释技术结合，首次实现二甲双胍胃滞留时间与释放速率的独立调控。ORODS的生理可降解特性（再生纤维素膜）和自发收缩机制，避免了传统装置的手术取出风险。未来通过自动化生产优化穿孔工艺（现手工钻孔导致10%质量损失），有望推动该技术向临床转化，为高溶解度药物的长效给药提供普适性策略。