ICOS-Fc修饰的吉西他滨纳米海绵：一种针对胰腺癌化疗免疫耐药的新型联合疗法

【编辑推荐】针对胰腺癌化疗耐药与免疫抑制微环境的双重挑战，意大利都灵大学团队开发了β-环糊精纳米海绵(NS)负载吉西他滨(GEM)并功能化ICOS-Fc的创新疗法。研究证实ICOS-Fc-NS-GEM在2D/3D模型中显著抑制肿瘤增殖侵袭，并通过MIVO?流体芯片技术模拟体内环境验证其抗转移效果，为克服PDAC治疗瓶颈提供新策略。

　　

胰腺癌被称为"癌症之王"，其五年生存率不足12%，主要归因于诊断滞后、高度耐药性和免疫抑制微环境。尽管吉西他滨(GEM)数十年来作为一线化疗药物，但其亲水性导致的短半衰期(8-17分钟)、快速代谢失活以及诱导上皮间质转化(EMT)等耐药机制严重限制疗效。更棘手的是，胰腺癌对PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂响应率不足1%，迫切需要开发能同时突破化学屏障和免疫屏障的创新疗法。

意大利都灵大学的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表的研究中，创造性地将β-环糊精纳米海绵(NS)技术与免疫调节分子ICOS-Fc相结合。通过油酸(OA)离子对策略将GEM的logP值从-1.15提升至0.90，显著增强药物载量；并利用ICOS-Fc对ICOS配体(ICOSL)的双重调控作用，同步靶向肿瘤细胞侵袭转移和免疫微环境重塑。研究采用2D细胞培养、3D肿瘤球体模型以及模拟人体血流动力学的MIVO?多器官芯片系统，多层次验证该纳米系统的治疗效果。

主要技术方法
研究团队首先通过油酸离子对复合提升GEM脂溶性，采用交联法制备β-环糊精纳米海绵(NS)并负载GEM，再通过EDC/NHS活化将ICOS-Fc共价偶联至NS表面。通过动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)表征纳米颗粒理化性质，采用MTT法和WST-1法检测细胞活力，利用Transwell和3D肿瘤球体模型评估侵袭抑制效果，最后通过MIVO?芯片模拟血管灌注条件下肿瘤细胞迁移行为。

研究结果

1. 材料制备与表征：成功构建粒径约200nm的ICOS-Fc-NS-GEM，载药率达18.5%，体外释放显示pH敏感性（72小时释放率：pH7.4时42% vs pH5.5时68%）。

2. 体外抗肿瘤效应：在PANC-1和MIA PaCa-2细胞中，ICOS-Fc-NS-GEM的IC₅₀较游离GEM降低3.1倍，并显著抑制EMT标志物N-cadherin和vimentin表达。

3. 抗侵袭机制：3D肿瘤球体实验显示，联合治疗组侵袭面积减少76%，且通过下调KRAS-Nrf2-YAP信号轴逆转GEM耐药性。ICOS-Fc的加入使CD8⁺T细胞浸润增加2.8倍。

4. MIVO?芯片验证：在流体剪切力(1 dyn/cm²)条件下，ICOS-Fc-NS-GEM组肿瘤细胞跨内皮迁移率仅为游离GEM组的31%，证实其体内转移抑制潜力。

结论与意义
该研究首次将纳米药物载体技术与ICOS/ICOSL免疫调节通路相结合，突破性地解决了胰腺癌治疗中化疗耐药与免疫逃逸的双重难题。通过油酸离子对策略克服GEM水溶性限制，利用NS的多孔结构实现药物缓释；ICOS-Fc的引入不仅直接抑制肿瘤细胞侵袭，还重塑免疫微环境促进T细胞浸润。MIVO?芯片技术的应用使研究成果更贴近临床场景，为后续转化研究奠定基础。这种"化疗-免疫"双功能纳米平台为PDAC治疗提供新范式，其模块化设计也可拓展至其他难治性肿瘤的治疗。