高细胞密度促炎微环境通过抑制DNA损伤反应增强急性单核细胞白血病对依托泊苷的耐药性

为解决急性单核细胞白血病(AMoL, AML-M5)患者因肿瘤细胞耐药导致的生存率低下问题，研究人员通过建立三维高密度细胞培养模型，揭示了促炎微环境通过减少DNA单/双链断裂积累、激活干扰素1/2型及NF-κB/STAT通路，同时抑制Myc/E2F转录因子活性，从而增强THP-1细胞对拓扑异构酶抑制剂(如依托泊苷)耐药性的机制。该研究为AML靶向治疗提供了新思路。

　　

急性单核细胞白血病(AML-M5)细胞对化疗药物的耐药性严重制约患者生存率。有趣的是，这类细胞具有独特的"炎症"表型，会形成促炎微环境。研究者采用三维高密度培养模拟该环境时发现，THP-1人源AML-M5细胞对拓扑异构酶I/II抑制剂(如拓扑替康、依托泊苷、阿霉素)的敏感性显著降低。

通过彗星实验(DNA comet assay)和荧光显微镜观察，证实这种耐药性源于DNA单/双链断裂的减少。Western blot和流式细胞术进一步显示，干扰素1/2型信号通路与NF-κB/STAT通路被强烈激活，而Myc和E2F家族转录因子活性则被显著抑制。这种分子层面的"跷跷板效应"为理解AML耐药提供了全新视角——促炎微环境就像给白血病细胞穿上"防弹衣"，通过重编程DNA损伤反应通路，使化疗药物难以发挥杀伤作用。该发现为开发靶向肿瘤微环境的联合疗法奠定了理论基础。