同型仿生纳米诊疗系统增强骨转移灶切伦科夫辐射光动力治疗与铁死亡协同效应

为解决前列腺癌骨转移早期诊断困难及传统纳米粒子靶向性不足的问题，中国科学院放射医学研究所团队开发了PC-3细胞膜仿生的MnO2纳米载体（MC@MH），通过同源靶向和HKN22肽介导的富集，结合68Ga-PSMA-617的切伦科夫辐射（CR）激活光敏剂Ce6，实现磁共振成像（MRI）引导下的精准光动力治疗（PDT）与铁死亡（ferroptosis）协同治疗，显著抑制肿瘤生长并促进骨修复。该研究为深部多灶性骨转移诊疗提供了新范式。

　　

研究背景
前列腺癌（PCa）被称为"沉默的杀手"，80%晚期患者会发生骨转移，但传统影像如X射线和MRI难以检测早期微转移灶。更棘手的是，骨转移灶血供差且富含羟基磷灰石，使纳米药物难以通过增强渗透滞留（EPR）效应富集。现有放射性核素疗法如²²³Ra虽能靶向骨组织，但易引发骨髓抑制。如何实现早期诊断与精准治疗，成为临床亟待突破的瓶颈。

研究设计与方法
中国科学院放射医学研究所团队创新性地构建了"仿生伪装+双模态治疗"体系：

1. 以空心MnO₂为内核负载光敏剂Ce6，表面包裹PC-3细胞膜实现同源靶向，并修饰铁蛋白靶向肽HKN₂₂；
2. 利用肿瘤微环境（TME）中H₂O₂/酸性触发Mn²⁺释放增强MRI对比度；
3. 分步注射⁶⁸Ga-PSMA-617，其切伦科夫辐射（250-600 nm）激活Ce6产生活性氧（ROS）；
4. ROS同时降解铁蛋白释放Fe²⁺，通过芬顿反应诱发铁死亡。实验采用BALB/c裸鼠骨转移模型验证疗效。

研究结果
仿生纳米载体特性
透射电镜显示MC@MH呈均匀单分散空心结构（粒径~120 nm），PC-3膜涂层使其在血清中稳定性提升3倍。体外实验证实其可被PC-3细胞高效内吞（摄取量是异源膜的4.2倍）。

诊断性能突破
在模拟早期骨转移的酸性/H₂O₂环境中，MnO₂分解使T₁加权MRI信号增强2.8倍，检出限达直径1.5 mm的微转移灶，较临床^99mTc-MDP灵敏度提高60%。

协同治疗机制

1. CR-PDT效应：⁶⁸Ga产生的切伦科夫光子使Ce6的ROS产量提升7倍，72小时肿瘤凋亡率达68%；
2. 铁死亡级联：ROS破坏铁蛋白释放Fe²⁺，致谷胱甘肽（GSH）耗竭和脂质过氧化（LPO）积累，GPX4活性下降82%；
3. 自我增强循环：MnO₂分解产生的O₂缓解肿瘤缺氧，使PDT效率再提升40%。

动物实验验证
治疗组小鼠骨密度恢复至正常85%，且无骨髓抑制。免疫组化显示治疗区ALP（碱性磷酸酶）表达升高3倍，TRAP（抗酒石酸酸性磷酸酶）下降90%，证实骨重塑平衡。

结论与意义
该研究首次将切伦科夫辐射与铁死亡机制整合，通过仿生纳米载体实现：

1. 诊断层面：Mn²⁺增强MRI突破早期骨转移检出瓶颈；
2. 治疗层面：CR-PDT克服深部病灶光照难题，铁死亡则解决PDT后肿瘤残余问题；
3. 安全性：分步给药策略避免纳米材料与核素在非靶区相互作用。相关成果发表于《Journal of Controlled Release》，为转移癌诊疗提供了"诊断-治疗-骨修复"一体化解决方案。