基于热熔管挤出技术的左旋多巴胃滞留给药系统理性设计与实验设计预测模型研究

推荐：本研究针对帕金森病治疗药物左旋多巴(Levodopa)在胃肠道吸收窗口窄、半衰期短等问题，通过热熔挤出技术开发了含Eudragit? RS/E PO聚合物组合的漂浮型胃滞留给药系统(GRDDS)。采用实验设计(DoE)方法优化配方，成功实现8小时内70%药物缓释，并验证了3D打印PLA密封塞的可行性，为改善帕金森患者给药方案提供了新策略。

　　

帕金森病作为常见的神经退行性疾病，其标准治疗药物左旋多巴(Levodopa, Lev)面临着严峻的给药挑战——药物仅在十二指肠狭窄区域通过主动转运吸收，且血浆半衰期仅2小时，导致患者需每日频繁给药6次。现有市售缓释制剂Madopar? Depot存在生物利用度低、仍需每日三次给药的缺陷。更棘手的是，传统胃滞留系统(GRDDS)往往依赖溶胀或粘附等"原位形成"机制，存在起效延迟和个体差异大的问题。

针对这些痛点，德国研究团队在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》发表创新研究，将热熔管挤出技术与实验设计(DoE)相结合，开发了具有即时漂浮特性的左旋多巴胃滞留系统。该系统采用空心管状设计，通过Eudragit? RS(缓释聚合物)与E PO(速释聚合物)的精确配比调控释放曲线，并创新性地采用3D打印聚乳酸(PLA)塞密封，实现了漂浮性能与药物释放的解耦控制。

研究采用三大关键技术：1)热熔挤出工艺制备含50-80% Lev的不同聚合物配比空心管；2)3D打印技术制作PLA密封塞；3)基于Weibull模型和时间点参数化的DoE分析方法。通过21种配方试验和5个验证点(CP)测试，结合XRPD(粉末X射线衍射)和浮力测定，系统评估了制剂性能。

3.1节证实所有配方在110-140°C下均成功挤出，仅含87% Lev的CP4因扭矩超标失败。XRPD分析显示挤出过程未改变Lev晶型，最高含45%聚合物的配方仅出现硬脂醇(SA)的微弱衍射峰(21.3°和24.7°)。

3.3节的浮力实验显示，所有测试配方均实现即时漂浮(4.0-4.8 mN/g)，含Eudragit? RS的配方表现出更优的机械稳定性。特别值得注意的是，含33% Eudragit? RS的F8配方在溶解12小时后仍保持完整密封，而含16.5% Eudragit? RS的F17有一个复方因塞子松动在4小时后失去浮力。

3.4节揭示药物释放行为的显著差异：纯E PO配方(F2)1小时内完全释放(d=1.761)，而纯Eudragit? RS配方(F11)12小时释放不足20%(d=0.414)。混合聚合物配方呈现中间特性，如F8(33% Eudragit? RS)8小时释放达72%。

3.5节的DoE分析显示，Eudragit? RS含量对缓释起决定性作用(8小时释放量R²>0.95)。通过"甜点"分析确定最优配方区间：50-59% Lev、23-28% Eudragit? RS、15-19% E PO。验证点CP3(50% Lev/30% Eudragit? RS/19.5% E PO)完美符合预设标准(1小时释放<20%，8小时>70%)。

讨论部分深入剖析了该系统的三大创新：1)即时漂浮机制避免传统GRDDS的延迟起效问题；2)PLA塞密封工艺相比熔封显著提高工艺重现性；3)DoE模型成功预测设计空间内外配方的释放行为。最终优化的CP3配方(含250mg Lev，尺寸相当于1号胶囊)可实现8小时持续释放，为目前每日三次给药的Madopar? Depot提供了极具竞争力的替代方案。

该研究的临床转化潜力显著：3D打印密封塞技术为后续整合多巴脱羧酶抑制剂(如卡比多巴)提供了独立控释平台；采用的挤出和装配工艺与现有工业设备兼容。未来通过调整塞子溶解特性，还可实现胃排空时间同步的"智能沉降"功能，进一步提升给药精准度。这项技术不仅适用于帕金森病，也为其他窄吸收窗药物(如抗生素、抗病毒药)的剂型设计开辟了新思路。