全氟碘烷通过雌激素受体α和视黄酸受体α信号通路调控乳腺癌细胞迁移的多核受体机制研究

本研究针对全氟碘烷(PFIs)作为新兴污染物的内分泌干扰效应，通过体外和计算机模拟技术，揭示PFHxI和PFHxDI通过激活ERα和抑制RARα双重信号通路，显著促进MCF-7细胞迁移、侵袭和增殖。研究发现4-羟基他莫昔芬(4OHT)可阻断PFIs促迁移效应，而全反式视黄酸(atRA)能抑制RARα过表达细胞的恶性表型，为理解多核受体交叉调控在环境污染物致乳腺癌机制中提供新证据。

　　

在当代环境污染与健康风险研究中，全氟和多氟烷基物质(PFAS)因其持久性和生物累积性引发广泛关注。其中全氟碘烷(PFIs)作为PFAS的重要前体，不仅广泛存在于工业产品中，更被证实具有类似雌激素的活性。乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其发生发展与激素信号通路密切相关，而环境污染物通过干扰核受体信号促进肿瘤进展的机制尚不明确。中国科学院研究团队在《Journal of Environmental Sciences》发表的研究，首次系统揭示了PFIs通过双重调控雌激素受体ERα和视黄酸受体RARα信号通路影响乳腺癌细胞恶性行为的分子机制。

研究采用报告基因实验、细胞迁移/侵袭实验、基因过表达等技术体系。通过MVLN细胞系检测PFIs对ER的激活效应，利用Transwell实验评估细胞迁移能力，并构建RARα过表达的MDA-MB-231细胞模型（MDA-RARα）验证受体特异性作用。

Effects of PFIs on ERα and RARα
通过雌激素反应元件报告系统发现，两种PFIs（PFHxI和PFHxDI）在0.016-50 μmol/L浓度范围内呈现剂量依赖性的ERα激动活性，其效应可被选择性ER调节剂4OHT完全阻断。分子对接模拟显示PFIs能与ERα配体结合域稳定结合，而RARα报告基因实验证实PFIs具有显著的RARα拮抗特性。

Discussion
研究发现ERα阳性的MCF-7细胞对PFIs的促迁移作用高度敏感，而ERα阴性的MDA-MB-231细胞几乎无响应。当使用ERα拮抗剂4OHT处理后，PFIs诱导的细胞迁移被完全抑制，证实ERα信号的关键作用。引人注目的是，虽然PFIs单独作用时对MDA-RARα细胞迁移无影响，但能显著逆转atRA通过激活RARα产生的抑癌效应，揭示PFIs通过"ERα激活/RARα抑制"的双重机制打破核受体平衡。

Conclusions
该研究创新性地阐明：PFIs通过协同调控ERα激动和RARα拮抗双重通路，选择性促进ERα阳性乳腺癌细胞的恶性进展；RARα激活可抑制肿瘤细胞迁移，而PFIs的环境暴露可能削弱内源性视黄酸系统的抗癌作用。这些发现为理解环境污染物通过多核受体网络干扰乳腺癌进程提供新视角，对制定PFIs类化合物的健康风险评估策略具有重要指导价值。研究特别指出，对于ERα阳性乳腺癌患者，环境水平PFIs暴露可能抵消RARα靶向治疗的疗效，这一发现为临床治疗和环境污染防控提供了交叉学科依据。