升陷汤通过AMPK/SIRT1/PGC-1α轴缓解三氧化二砷诱导大鼠心脏毒性的机制研究

【编辑推荐】本研究针对三氧化二砷(ATO)临床治疗中引发的剂量依赖性心脏毒性（QT间期延长、心室心律失常等），通过大鼠模型首次揭示传统方剂升陷汤(SXD)可通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α信号轴，显著减轻ATO所致氧化损伤（降低ROS/MDA，提升SOD/CAT/GSH）、炎症反应（抑制IL-1β/IL-6/TNF-α）和细胞凋亡（调控Bax/Bcl-2/caspase-3），为化疗心脏毒性防治提供新策略。

　　

三氧化二砷(ATO)作为传统中药砒霜的主要成分，在白血病和实体瘤治疗中展现出显著疗效，但其剂量依赖性的心脏毒性——包括QT间期延长、尖端扭转型室速(TdP)等致命性心律失常，成为限制临床应用的"阿喀琉斯之踵"。尽管现代医学已明确ATO通过活性氧(ROS)爆发、线粒体损伤和炎症风暴导致心肌损伤，但现有心脏保护方案仍捉襟见肘。此时，源自清代名医张锡纯《医学衷中参西录》的升陷汤(SXD)走入研究者视野，这个由黄芪、知母、柴胡等五味药材组成的经典方剂，在冠心病、心肌病等心血管疾病治疗中积累了大量临床经验，但其对抗ATO心脏毒性的机制仍是未解之谜。

河北中医药大学的研究团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表的研究，首次系统阐释了SXD通过调控AMPK/SIRT1/PGC-1α能量代谢轴对抗ATO心脏毒性的分子机制。研究采用HPLC-DAD-ELSD技术鉴定出SXD中芒果苷、毛蕊异黄酮苷等7种活性成分；通过建立ATO诱导的大鼠心脏毒性模型，结合心电图分析、透射电镜观察线粒体超微结构、ELISA检测炎症因子及Western blotting分析信号通路蛋白表达等关键技术，构建了从化学物质基础到整体药效评价的多维度研究体系。

关键研究发现：

1. 药效学验证：SXD预处理显著改善ATO引起的体重下降（p<0.01）和心电图异常（QT间期缩短23.7%），心肌组织病理切片显示纤维化面积减少68.5%。
2. 氧化应激调控：SXD使心肌ROS水平降低41.2%，同时提升SOD（+152%）、CAT（+89.3%）和GSH（+76.8%）活性，MDA含量下降62.4%。
3. 炎症抑制：血清IL-1β、IL-6和TNF-α分别下降54.7%、61.3%和58.9%（p<0.001），伴随NF-κB磷酸化水平降低。
4. 凋亡调控：Bcl-2/Bax比值提升3.2倍，cleaved caspase-3表达量减少72.8%。
5. 信号通路激活：SXD逆转ATO对AMPKα2磷酸化（p-AMPKα2/AMPKα2比值增加2.1倍）、SIRT1（+187%）和PGC-1α（+203%）表达的抑制，重建线粒体生物合成能力。

机制创新点：研究揭示SXD通过"三位一体"保护机制——①激活AMPKα2磷酸化促进NAD⁺生成，增强SIRT1去乙酰化活性；②SIRT1通过PGC-1α调控线粒体功能基因表达；③同时抑制NF-κB介导的炎症级联反应，形成能量代谢-氧化还原-炎症调控网络。这一发现不仅为ATO临床安全应用提供解决方案，更开创性地将传统方剂作用机制定位到能量代谢调控这一现代医学前沿领域。

临床转化意义：该研究首次建立SXD"化学成分-药效评价-作用靶点"的完整证据链，其揭示的AMPK/SIRT1/PGC-1α轴调控策略，为开发抗化疗心脏毒性的创新中药提供了明确路径。值得注意的是，SXD所含的黄芪甲苷、知母皂苷BII等成分可能作为天然AMPK激活剂，这为从中药宝库中发现新型心脏保护剂开辟了方向。未来研究可进一步聚焦SXD活性成分的协同作用机制，推动传统方剂向精准医学转化。