SMURF2抑制剂通过阻断AXIN1泛素化降解缓解心肌肥厚：Wnt/β-catenin通路调控新机制

研究人员针对心肌肥厚这一慢性心衰主要诱因缺乏有效干预的现状，发现SMAD特异性E3泛素连接酶2（SMURF2）在患者及动物模型中心肌组织表达显著升高。通过血管紧张素II（Ang II, 1 μM）刺激新生大鼠心肌细胞（NRCMs）和主动脉弓缩窄术（TAC）小鼠模型，证实SMURF2抑制剂heclin（8 μM体外/10 mg·kg–1·d–1腹腔注射）可抑制ANP、BNP、β-MHC等肥厚标志物表达，并揭示其通过阻断AXIN1泛素化降解抑制Wnt/β-catenin通路的分子机制，为临床治疗提供新靶点。

　　

心脏作为人体永不疲倦的泵送器官，其病理性肥厚却是心力衰竭的致命推手。最新研究揭开了E3泛素连接酶SMURF2（SMAD-specific E3 ubiquitin ligase 2）在此过程中的关键作用：无论是主动脉弓缩窄术（TAC）构建的小鼠模型，还是血管紧张素II（Ang II）刺激的新生大鼠心肌细胞（NRCMs），SMURF2表达均异常升高。科学家们采用特异性抑制剂heclin展开攻防战——8 μM浓度即可在细胞层面压制Ang II诱导的细胞表面积增大和ANP、BNP、β-MHC等肥厚标志基因表达；更令人振奋的是，10 mg·kg^–1·d^–1剂量腹腔注射5周后，小鼠心脏竟成功"瘦身"并恢复功能。

分子侦探们深入追踪发现，SMURF2会与支架蛋白AXIN1"亲密接触"，为其打上泛素化标签促使其降解，从而激活促肥厚的Wnt/β-catenin信号通路。而heclin恰似精准的分子扳手，阻断这一恶性循环。这项研究不仅破解了心肌肥厚的新机制，更将SMURF2抑制剂送上转化医学的快速通道，为千万心衰患者带来曙光。