双酚类化合物通过RARα与ERα信号通路交互作用调控的内分泌干扰效应研究

本研究针对环境污染物双酚类化合物对多核受体（NRs）信号通路的复杂干扰机制，通过体外与计算机模拟实验筛选出具有雌激素受体α（ERα）和视黄酸受体α（RARα）双重活性的双酚B（BPB）和双酚AF（BPAF），首次揭示ERα激动通过抑制RARα信号通路产生拮抗性交互作用，为理解多核受体调控的内分泌干扰效应提供了新视角。

　　

论文解读

背景与科学问题
在现代工业社会中，双酚类化合物作为塑料添加剂广泛存在于日常用品中，其内分泌干扰效应日益引发关注。这类化学物质不仅能模拟天然雌激素结合雌激素受体α（ERα），还可能通过激活视黄酸受体α（RARα）等核受体（NRs）扰乱复杂的激素调控网络。然而，多核受体信号通路间的交互作用如何影响双酚类化合物的毒性效应，仍是未解之谜。尤其值得注意的是，ERα与RARα在乳腺癌等疾病中既有协同又有拮抗关系，这种矛盾现象背后的分子机制亟待阐明。

研究设计与方法
中国科学院的研究团队以六种双酚类化合物（BPB、BPAF、BPE、BPF、BPS、BPZ）为研究对象，结合MVLN细胞报告基因实验（检测ERα活性）和分子对接模拟（预测RARα结合能力），筛选出具有双重活性的BPB和BPAF。随后利用人乳腺癌MCF-7细胞模型（高表达ERα和RARα），通过激动剂（如E2、atRA）和拮抗剂（如ICI 182780、RO41-5253）处理，系统分析了两条信号通路的交互调控机制。关键实验技术包括：剂量依赖性转录活性检测、细胞增殖实验、qPCR定量下游基因表达，以及基于分子对接的结合位点预测。

研究结果

1. 双酚类化合物的NR活性筛选
   MVLN实验显示BPB和BPAF对ERα的半数效应浓度（EC₅₀）分别为3.2×10^-2 μM和1.6×10^-2 μM，显著高于E2但具有明确激动活性；分子对接预测两者与RARα配体结合域（LBD）的对接得分接近天然配体atRA。

2. RARα调控对ERα信号的抑制作用
   使用RARα激动剂atRA或拮抗剂RO41-5253处理时，BPB/BPAF诱导的ERα依赖性细胞增殖均被抑制（降幅达40%-60%），且下游基因PS2和TFF1的转录水平显著下调，表明RARα活化或阻断均可拮抗ERα通路。

3. ERα对RARα信号的双向调控
   意外发现ERα激动剂E2会抑制BPB/BPAF激活的RARα靶基因（如CYP26A1）表达，而ERα拮抗剂ICI 182780则增强该效应，揭示ERα激动通过未知机制负调控RARα信号。

结论与意义
该研究首次阐明双酚类化合物通过ERα-RARα拮抗性交互作用产生复杂内分泌干扰效应：一方面，RARα活化或抑制均能阻断ERα介导的乳腺癌细胞增殖；另一方面，ERα激动反向抑制RARα信号，形成双向负反馈环路。这一发现为理解多核受体交叉调控的分子机制提供了新范式，尤其对评估双酚类替代品的安全性具有重要指导价值。论文发表于《Journal of Hazardous Materials》，其环境启示在于提示现行风险评估需综合考虑化学物质对多信号通路的协同干扰效应。