综述：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法：工程化免疫细胞治疗肝脏疾病

（编辑推荐）本综述系统阐述了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在肝脏疾病中的应用进展，涵盖病毒性肝炎、肝纤维化、肝癌及自身免疫性肝病等领域。通过解析CAR技术原理（如scFv、CD3ζ/共刺激域设计）、临床挑战（CRS、ICANS毒性）及创新策略（靶向HSC、Treg调控），为"活体药物"在肝脏靶向治疗中的转化研究提供前瞻视角。

　　

CAR-T细胞疗法：工程化免疫细胞治疗肝脏疾病

Abstract
内源性T细胞通过人类白细胞抗原（HLA）/肽复合物识别抗原，但HLA多态性限制了通用型T细胞疗法的发展。嵌合抗原受体（CAR）T细胞通过合成受体（含scFv识别域与CD3ζ/共刺激信号域）绕过HLA限制，已在B细胞恶性肿瘤中取得突破，并逐步拓展至实体瘤（如肝癌）及非肿瘤性疾病（如肝纤维化）。本综述探讨CAR-T在肝脏疾病中的潜力与挑战。

Introduction
T细胞在控制HBV/HCV感染和肝癌免疫监视中起核心作用。尽管干扰素α、免疫检查点抑制剂（如PD1/PDL1阻断剂）已用于肝病治疗，但CAR-T疗法因其"活体药物"特性（可长期存活、动态响应）成为研究热点。临床转化需克服肝窦内皮屏障、免疫抑制微环境（如IDO、TDO酶活性）及毒性管理（CRS、ICANS）等障碍。

CAR-T细胞治疗病毒性肝炎
慢性乙肝病毒（HBV）感染中，CAR-T可靶向HBsAg⁺肝细胞。临床前研究显示，靶向preS1域的CAR-T能清除HBVcccDNA⁺细胞，但需避免淋巴清除预处理导致的病毒反弹。双靶点CAR（如抗HBsAg+抗PD1）可增强疗效并减少逃逸。

HCC的CAR-T治疗挑战
肝细胞癌（HCC）缺乏肿瘤特异性抗原，且受纤维化微环境阻碍。靶向GPC3、AFP或EGFR的CAR-T在临床试验中显示部分响应，但面临靶向毒性（如EGFR在胆管表达）和T细胞耗竭问题。联合溶瘤病毒或抗纤维化药物（如靶向TGF-β）可改善T细胞浸润。

靶向肝星状细胞治疗纤维化
活化肝星状细胞（HSC）高表达PDGFRβ、Vimentin等标志物。PDGFRβ-CAR-T在小鼠模型中减少胶原沉积，但需精准调控活性以避免肝损伤。Senolytic CAR（靶向衰老细胞标志物uPAR）联合抗纤维化药物展现出协同效应。

自身免疫性肝病的CAR-T应用
CD19-CAR-T在狼疮性肾炎中的成功案例（诱导3年缓解）为自身免疫性肝炎（AIH）提供参考。调节性CAR-T（如靶向IL-2的Foxp3⁺ T_reg）可重建肝脏免疫耐受，但需优化安全性以避免过度免疫抑制。

未来方向
第四代CAR（含IL-12分泌域）可重塑肿瘤微环境；逻辑门控CAR（AND/NOT电路）提升特异性；体内CAR转导技术（如mRNA-LNP）简化生产流程。随着对肝病免疫机制的深入，CAR-T有望成为个体化肝脏治疗的里程碑。

Authors’ contribution
多位作者共同参与概念设计与文稿撰写。

Financial support
研究受德国研究基金会（DFG）及美国NIH资助。

Declaration of Competing Interest
部分作者持有CAR技术相关专利或企业股权。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非文献支持信息）