基于二苯基碳酸酯(DPC)的N-芳基-O-苯基氨基甲酸酯水辅助合成N,N'-二芳基不对称脲的环境友好新策略

针对传统脲类合成中剧毒试剂(如光气)的环境风险，印度国家药学教育与研究学院团队开发了以二苯基碳酸酯(DPC)为原料的水-有机相合成体系。该研究通过碱催化苯氧基消除生成异氰酸酯中间体，成功构建N,N'-二芳基不对称脲结构，19F NMR证实反应机理，并应用于抗癌药物索拉非尼(Sorafenib)的绿色合成，为药物分子中脲基团构建提供了安全、可放大的新方法。

　　

在药物化学史上，脲类化合物因其独特的氢键结合能力成为药物设计的明星分子，从抗糖尿病药到抗癌剂，脲基团频繁出现在各类药物结构中。然而传统合成方法依赖光气、异氰酸酯等剧毒试剂，不仅操作危险，更造成严重环境负担。1828年W?hler首次人工合成尿素开创了有机化学新纪元，但两个世纪后，如何在绿色化学原则下高效构建脲骨架仍是重大挑战。

印度国家药学教育与研究学院的研究人员Prachi Ramteke和Manjinder Gill在《Journal of the Indian Chemical Society》发表创新成果，开发了基于二苯基碳酸酯(DPC)的绿色合成路线。该团队利用DPC价格低廉、易于操作的优势，在水-有机混合溶剂中制备N-芳基-O-苯基氨基甲酸酯，随后通过强碱催化消除苯氧基形成异氰酸酯中间体，最终与不同芳胺缩合获得N,N'-二芳基不对称脲。关键技术包括：水相-有机相两相反应体系优化、19F NMR追踪反应机理、以及抗癌药物分子Sorafenib和Regorafenib的合成验证。

【结果与讨论】部分显示，该反应具有优异的底物普适性，收率达82-95%。19F NMR谱图清晰捕获到苯氧基消除过程，证实反应通过异氰酸酯中间体进行。与传统方法相比，该路线完全规避了光气、氯甲酸酯等危险试剂，且DPC可通过苯酚与CO₂的环保工艺制备。

【结论】指出，这项研究实现了三大突破：1) 首次将DPC应用于不对称脲的模块化合成；2) 建立水辅助的绿色反应体系；3) 成功应用于临床药物Sorafenib的改进合成。该方法操作简便、成本低廉，为药物研发中脲类化合物的规模化生产提供了可持续解决方案，尤其对需构建复杂脲结构的抗癌药物合成具有重要价值。

研究团队特别强调，该工艺符合绿色化学12项原则中的5项核心原则：使用安全溶剂、提高原子经济性、减少衍生物、降低能耗以及采用可再生原料。通过将基础有机化学机理研究与药物化学应用完美结合，这项成果不仅解决了合成化学领域长期存在的安全问题，更为全球制药工业的绿色转型提供了关键技术支撑。