运动通过调控小胶质细胞CerS1介导的鞘氨醇代谢改善青少年抑郁样行为

本研究针对青少年抑郁症治疗中副作用小且促进健康的干预需求，发现高强度间歇训练（HIIT）和中等强度持续训练（MICT）通过上调小胶质细胞CerS1表达，促进鞘氨醇（SPH）向C18神经酰胺转化，抑制NF-κB/MAPK通路激活，从而缓解CUMS模型小鼠的神经炎症和突触可塑性损伤。该成果为运动干预青少年抑郁提供了新的代谢调控靶点，发表于《Communications Biology》。

　　

青少年抑郁症在全球范围内发病率持续攀升，传统抗抑郁药物对青少年患者疗效有限且副作用明显。更令人担忧的是，青春期作为大脑发育关键期，抑郁症可能造成终身认知和情感障碍。近年研究发现，神经炎症是抑郁症的重要病理机制，其中小胶质细胞作为中枢免疫哨兵，其异常激活会导致突触修剪失衡和神经可塑性损伤。与此同时，鞘脂代谢异常与精神疾病密切相关，特别是神经酰胺合成酶（CerS）家族成员CerS1在神经元中特异性合成C18神经酰胺，其功能缺陷与神经退行性疾病相关。然而，运动干预是否通过调节小胶质细胞鞘脂代谢改善青少年抑郁，仍是未解之谜。

山东大学的研究团队在《Communications Biology》发表的研究给出了答案。通过建立慢性不可预知温和应激（CUMS）青少年小鼠模型，结合高强度间歇训练（HIIT）和中等强度持续训练（MICT）干预，发现运动可显著改善抑郁样行为。机制研究表明，运动特异性上调小胶质细胞CerS1表达，促进促炎底物鞘氨醇（SPH）向C18神经酰胺转化，进而抑制NF-κB和MAPK（p38/JNK/ERK）炎症通路激活，最终恢复海马CA1区突触可塑性。该研究首次揭示运动-小胶质细胞-鞘脂代谢轴在抗抑郁中的作用，为青少年抑郁症的非药物干预提供了新靶点。

研究采用多组学技术联用策略：通过流式细胞术分选CD11b⁺CD45^low小胶质细胞进行RNA测序；利用AAV9-F4/80载体实现CA1区小胶质细胞特异性CerS1过表达；结合高效液相色谱（HPLC）定量SPH和C18神经酰胺；采用透射电镜（TEM）观察突触超微结构；通过Sholl分析量化小胶质细胞形态学变化。行为学评估包括强迫游泳（FST）、悬尾（TST）、糖水偏好（SPT）等经典抑郁模型。

HIIT和MICT缓解CUMS小鼠抑郁样和焦虑样行为
通过4周运动干预，两种训练模式均能逆转CUMS导致的体重下降、糖水偏好降低以及FST/TST中不动时间延长等抑郁样行为。在旷场（OFT）和高架十字迷宫（EPM）测试中，运动显著增加小鼠在中央区和开放臂的探索时间与进入次数，提示焦虑样行为改善。值得注意的是，HIIT在行为改善效果上略优于MICT。

HIIT和MICT调控神经炎症和神经元损伤
免疫荧光显示运动降低海马和皮层IBA1⁺小胶质细胞活化，qPCR证实IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子表达下调。透射电镜观察到运动组CA1区神经元凋亡特征减少，突触结构完整性改善。高尔基染色显示运动增加树突棘密度，特别是蘑菇型树突棘数量显著恢复。

CerS1在小胶质细胞中特异性上调
RNA测序发现HIIT和MICT组小胶质细胞CerS1表达分别上调2¹⁴和2^15.25倍，显著高于其他CerS亚型（CerS4/6下调）。Western blot验证LPS刺激可降低原代小胶质细胞CerS1蛋白水平，而运动干预可逆转这一现象。有趣的是，HIIT对CerS1的上调作用强于MICT，可能与代谢应激强度差异有关。

小胶质细胞CerS1通过C18神经酰胺/SPH调控神经炎症
HPLC分析显示CerS1过表达使小胶质细胞内C18神经酰胺含量增加3倍，同时SPH降低60%。功能实验证实SPH可增强LPS诱导的炎症反应，而C18神经酰胺无此效应。机制上，CerS1通过减少SPH积累，抑制p65、p38、JNK和ERK磷酸化，阻断NF-κB/MAPK炎症通路激活。在原代神经元-小胶质细胞共培养体系中，CerS1过表达显著提升BDNF、PSD95和突触素（Synaptophysin）表达。

小胶质细胞CerS1是抑郁样行为的关键调节因子
CA1区定向注射AAV9-F4/80-CerS1-GFP病毒可特异性感染小胶质细胞，其行为学改善效果与运动干预相当：增加糖水偏好率（从40%升至65%），减少FST不动时间（从120秒降至80秒），并显著改善OFT和EPM中的探索行为。分子水平上，病毒介导的CerS1过表达可复制运动对神经炎症的抑制作用。

这项研究开创性地揭示了运动抗抑郁的新机制：通过上调小胶质细胞CerS1表达，重塑鞘脂代谢平衡，将促炎因子SPH转化为C18神经酰胺，进而抑制下游炎症通路，最终改善突触可塑性和抑郁样行为。特别值得注意的是，研究首次发现CerS1在不同运动模式中的差异响应，为HIIT的优越性提供了代谢解释。从转化医学角度看，该成果不仅为青少年抑郁症的运动处方制定提供了理论依据，更提示小胶质细胞CerS1可能成为新型抗抑郁药物的开发靶点。未来研究可进一步探索不同脑区CerS亚型的时空特异性，以及运动强度与鞘脂代谢的剂量效应关系。