心脏钠通道Nav1.5胞内Loop II与MOG1互作的分子机制及其在心律失常中的作用

为解决Nav1.5功能异常导致的心律失常机制问题，研究人员聚焦MOG1与Nav1.5 Loop II的互作结构域，通过电生理与蛋白互作分析，鉴定出关键氨基酸R1195/Y1199/H1200，揭示患者变异p.R1195C/p.Y1199S通过削弱互作降低钠电流的致病机制，为精准治疗提供新靶点。

　　

心脏电活动的正常传导依赖于电压门控钠通道Na_v1.5（由SCN5A基因编码）的精确调控。当这一关键蛋白功能异常时，可能引发长QT综合征（LQTS）、Brugada综合征（BrS）等多种致死性心律失常。尽管已知伴侣蛋白MOG1能促进Na_v1.5膜定位并增强钠电流（I_Na），但两者互作的具体分子机制仍是未解之谜。更棘手的是，临床中发现部分患者携带Na_v1.5 Loop II区变异却无法明确致病机理，这阻碍了精准诊疗的发展。

为破解这一难题，中国医学科学院的研究团队在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》发表重要成果。研究通过系统解析Na_v1.5 Loop II（940-1200区段）与MOG1的互作图谱，不仅锁定关键结构域V1190-H1200，更发现R₁₁₉₅/Y₁₁₉₉/H₁₂₀₀三个氨基酸如同"分子密码"，其变异会显著削弱蛋白互作并导致I_Na异常。尤为重要的是，团队从临床样本中鉴定出p.R1195C和p.Y1199S两个致病变异，首次阐明其通过破坏MOG1依赖性膜运输引发心律失常的完整机制，为基因治疗提供了理论依据。

关键技术方法
研究采用全细胞膜片钳记录tsA201细胞和大鼠原代心肌细胞钠电流；通过GST pull-down和免疫共沉淀明确蛋白互作区域；构建系列缺失突变体及点突变体（如p.R1195C/p.Y1199S）；结合患者来源变异功能验证（来自ClinVar数据库）。

研究结果

Amino acids 1114–1200 of loop II of Na_v1.5 are responsible for MOG1-enhanced increases of sodium current densities
通过分段缺失实验发现，1114-1200区段是MOG1增强I_Na的核心区域，进一步精细定位显示V1190-H1200为最小功能域。

Discussion
揭示MOG1的D₁₄₈残基与Na_v1.5的R₁₁₉₅形成特异性结合，而临床变异p.R1195C/p.Y1199S通过破坏该互作，分别导致I_Na减弱和晚钠电流异常，这与患者LQTS表型高度吻合。

Conclusion
该研究不仅绘制出Na_v1.5-MOG1互作的精确分子图谱，更创新性提出：针对携带特定Loop II变异的患者，通过AAV9递送MOG1可能成为恢复钠通道功能的新策略。这一发现为心律失常的分子分型及个性化治疗开辟了新途径。