胆碱氯化物基二元及三元低共熔溶剂作为药物辅料的探索：以抗结核药物吡嗪酰胺为例

为解决吡嗪酰胺(PZA)水溶性差导致的生物利用度低问题，研究人员开展胆碱氯化物(ChCl)基低共熔溶剂(DES)的药用辅料研究。通过制备ChCl/羧酸/PEG-400组成的二元及三元DES，测得PZA在DES水溶液中的平衡溶解度最高达46.8 mg?ml?1(313.15 K)，为纯水的2.6倍。结合FTIR光谱与Hansen溶解度参数分析，证实DES组分降低密度可增强药物溶解能力，为开发新型结核病给药系统提供理论依据。

　　

结核病治疗面临的关键挑战在于一线药物吡嗪酰胺(PZA)的水溶性缺陷。作为生物药剂学分类系统(BCS)II类药物，PZA的低水溶性(17 mg?ml^?1)导致其吸收效率受限，迫使患者长期大剂量用药，进而引发耐药性问题。传统增溶策略如表面活性剂、纳米颗粒等存在制备复杂或毒性风险，而低共熔溶剂(DES)因其绿色可调的特性成为新型药物递送系统的研究热点。

俄罗斯科学院溶液化学研究所的Svetlana Blokhina团队在《Journal of Molecular Liquids》发表研究，系统考察了胆碱氯化物(ChCl)与柠檬酸、酒石酸、丙二酸及PEG-400组成的二元/三元DES对PZA的增溶效应。通过平衡溶解度测定、FTIR分子相互作用分析和热力学计算，发现ChCl/丙二酸/PEG-400三元DES在313.15 K时使PZA溶解度提升至46.8 mg?ml^?1，且DES含量与温度呈正相关性。研究首次将Hansen溶解度参数应用于DES药物相容性预测，并揭示DES密度降低与其增溶能力的关联规律，为设计安全高效的结核病复合制剂提供了新思路。

关键技术方法包括：(1)采用加热搅拌法制备6种ChCl基DES；(2)平衡法测定293.15-313.15 K温度区间内PZA在DES水溶液中的溶解度；(3)通过FTIR光谱解析DES-PZA体系的氢键相互作用；(4)计算混合体系的超额体积和溶解热力学函数；(5)基于Hansen参数建立溶解度预测模型。

材料
研究选用GRAS清单物质构建DES体系，包括ChCl(HBA)与三种羧酸(HBD)及PEG-400，通过摩尔比优化获得低共熔混合物。

溶解度研究
实验数据显示所有DES均显著提升PZA溶解度，其中三元DES增溶效果最强。温度从293.15 K升至313.15 K时，ChCl/丙二酸/PEG-400体系的溶解度提升幅度达184%，证明DES可突破温度对传统溶剂体系的限制。

结论
该研究证实：(1)DES组分间的氢键网络重构是增溶主要机制，FTIR显示PZA的C=O与DES的-OH形成新氢键；(2)Hansen参数中极性分量δ_p与PZA溶解度呈线性关系(R²>0.91)；(3)DES水溶液的负超额体积表明强分子间作用；(4)溶解过程熵驱动为主(ΔS>0)。这些发现不仅为结核病药物剂型改良提供具体方案，更建立了DES药用辅料的理性设计准则。

讨论
相较于文献报道的环糊精包合(增溶1.8倍)或共晶技术(增溶2.1倍)，本研究DES体系实现2.6倍增溶且无需复杂纯化步骤。作者特别指出PEG-400的引入可调节DES密度(0.05-1.25 g?cm^?3)，其与丙二酸的协同作用使药物溶解度出现拐点效应。该成果拓展了THEDES(治疗性DES)在耐药性结核病治疗中的应用前景，未来可探索DES-PZA体系的体内药代动力学行为。