肥胖通过调控神经酰胺转运蛋白-神经酰胺通路加剧肺泡巨噬细胞氧化应激/凋亡促进急性呼吸窘迫综合征

这篇研究揭示了肥胖通过下调神经酰胺转运蛋白(CERT)表达，导致神经酰胺(Cer)在肺泡巨噬细胞中积累，进而通过增强活性氧(ROS)产生和细胞凋亡，加剧脂多糖(LPS)诱导的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。研究结合蛋白质组学与代谢组学分析，首次证实CERT-Cer通路在肥胖相关ARDS中的关键作用，为临床治疗提供了新靶点。

　　

肥胖与ARDS的关联机制

肥胖是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的独立危险因素，但其分子机制尚未阐明。本研究通过高脂饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠模型，结合脂多糖(LPS)诱导的肺损伤，系统分析了肺组织蛋白质组和代谢组变化。生物信息学分析显示，鞘脂代谢紊乱可能是肥胖加剧肺损伤的关键因素。

实验发现肥胖患者和HFD小鼠肺组织中神经酰胺转运蛋白(CERT)表达降低，而神经酰胺(Cer)水平升高。体外共培养实验证实，3T3-L1脂肪细胞可降低MH-S肺泡巨噬细胞的CERT表达并增加Cer含量。进一步研究发现，CERT过表达可增强Cer转运，降低Cer水平，从而减少ROS产生和炎症损伤；而CERT敲低则产生相反效应。外源性Cer补充可逆转CERT过表达的保护作用。

CERT在肺泡巨噬细胞中的功能验证

通过免疫荧光染色和流式细胞术分析，证实CERT主要表达于肺泡巨噬细胞。在HFD小鼠中，CERT下调导致Cer转运减少，Cer积累增加，进而通过增强ROS产生和细胞凋亡加重ARDS。这一发现为理解肥胖相关ARDS的发病机制提供了新视角。

鞘脂代谢的关键作用

整合蛋白质组和代谢组数据分析发现，鞘脂代谢是唯一在肥胖和ARDS条件下均发生显著改变的途径。临床样本检测显示，肥胖患者肺组织中CERT表达降低，Cer水平升高；而HFD小鼠在LPS刺激后Cer进一步积累，但鞘氨醇(Sph)和1-磷酸鞘氨醇(S1P)水平下降。这些变化提示CERT依赖性Cer转运障碍在疾病进展中的核心作用。

动物模型验证

通过气管内滴注慢病毒构建CERT过表达和敲低小鼠模型，证实CERT过表达可减轻肺水肿和病理损伤，降低BALF蛋白浓度和炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)水平；而CERT敲低则加重这些指标。ROS染色显示CERT调控与氧化应激密切相关，这为治疗干预提供了明确靶点。

细胞模型机制研究

建立3T3-L1脂肪细胞与MH-S巨噬细胞共培养体系，模拟体内高脂环境。结果显示共培养和LPS刺激可协同降低CERT表达，增加Cer积累，促进ROS产生和细胞凋亡。使用荧光Cer类似物C₅-DMB-Cer追踪发现，共培养条件损害了CERT依赖性Cer从内质网到高尔基体的转运。

治疗潜力探索

外源性Cer补充实验证实，Cer可直接逆转CERT过表达的保护效应。在动物水平，腹腔注射C₂-Cer可抵消CERT过表达对肺损伤的改善作用。这些发现不仅阐明CERT-Cer通路的病理意义，也为开发靶向治疗策略提供了实验依据。

研究局限与展望

尽管本研究首次报道了肺组织CERT在肥胖中的下调及其在ARDS中的作用，但仍存在一些局限。代谢组学未能直接检测Cer水平，临床样本缺乏ARDS患者数据，且CERT在肥胖中下调的上游机制尚未阐明。未来研究可进一步探索这些未解问题，为临床转化提供更全面的理论基础。

这项工作的创新性在于首次将多组学分析与功能实验相结合，系统阐明了肥胖通过CERT-Cer通路加剧ARDS的分子机制，为理解代谢紊乱与肺部疾病的关联提供了重要线索，也为开发针对性治疗策略指明了新方向。