新型苯并咪唑-吡咯烷衍生物的合成、DFT计算、分子对接及光物理性质研究

本研究通过HATU介导的酸-胺偶联反应高效合成了一系列新型苯并咪唑-吡咯烷衍生物（7a-7s），结合DFT计算和分子对接技术，揭示了化合物7f（UV-Vis吸收峰301.89 nm）和7e（荧光发射418.70 nm）的优异光物理特性，并发现7r与抗癌靶蛋白6BO1结合能达-9.42 kcal/mol，为抗肿瘤药物设计提供了新思路。

　　

苯并咪唑-吡咯烷杂环化合物因其独特的药理活性和光物理特性，近年来成为药物开发和材料科学的研究热点。苯并咪唑核心结构可通过氢键、π-π堆积和金属配位等作用与多种生物靶点结合，而吡咯烷环的引入能显著改善分子的脂溶性和膜渗透性。然而，现有研究对2位含叔丁氧羰基吡咯烷、6位含酰胺取代的苯并咪唑衍生物探索不足，且这类化合物的电子结构特性与生物活性间的构效关系尚不明确。

为突破这一局限，Vellore理工学院的研究团队设计合成19种新型苯并咪唑衍生物（7a-7s），通过三步反应策略：先构建5-溴代苯并咪唑前体，再经Suzuki偶联引入氨基苯基，最后采用HATU/DIPEA催化体系实现羧酸-胺偶联。所有化合物经¹H NMR、¹³C NMR、DEPT-135和HRMS严格表征，UPLC验证纯度>90%。研究结合实验与理论计算，论文发表于《Journal of Molecular Structure》。

关键技术包括：1）HATU介导的固相合成；2）紫外-荧光光谱分析（2×10^?5 mol/L乙腈溶液）；3）B3LYP/6-31G(d,p)基组的DFT计算；4）针对6BO1蛋白的分子对接（AutoDock工具）。

【化学合成】
通过优化HATU/DIPEA催化体系，以72-89%收率获得目标产物。关键中间体经Suzuki偶联后，5位氨基的引入为后续结构修饰奠定基础。

【几何优化】
采用B3LYP/6-31G(d,p)基组进行DFT计算，发现7k的HOMO-LUMO能隙最大（5.32 eV），表明其动力学稳定性最高。MEP图谱显示7o的电荷分布与实验数据吻合度最佳。

【光物理研究】
化合物7f在301.89 nm处显示最强UV吸收，源于π→π^*跃迁；7e的荧光发射峰（418.70 nm）归因于分子内电荷转移（ICT）效应。TD-DFT计算证实7o的理论/实验波长偏差<5 nm。

【分子对接】
与6BO1（一种抗癌靶蛋白）的对接显示，7r通过形成4个氢键和疏水相互作用，获得-9.42 kcal/mol的结合能，优于其他衍生物。

结论表明，该系列化合物兼具优异的光物理特性和潜在抗癌活性。7r的高结合亲和力提示其可作为先导化合物优化，而7e-7f的光学性能为荧光探针开发提供新选择。DFT计算与实验数据的良好吻合，为后续计算机辅助药物设计建立了可靠模型。研究由Vijayabharathi Sundharaji完成，S. Sarveswari指导，获VIT种子基金（SG20230087）支持。