综述：适配体技术在靶向药物发现中的进展

这篇综述系统总结了适配体（aptamer）技术在靶向药物开发中的最新进展，涵盖SELEX（系统进化配体指数富集）筛选技术优化、功能化适配体设计及在肿瘤、神经退行性疾病、抗病毒等领域的应用，重点探讨了PD（粒子展示）、CRISPR/Cas辅助筛选等创新方法，为核酸药物研发提供新思路。

　　

适配体技术的革新与突破

1. 引言
适配体是由诺贝尔奖得主Jack Szostak团队命名的单链DNA或RNA寡核苷酸，通过体外筛选技术获得。这些核酸分子能形成特定二级/三级结构，以非共价作用力（氢键、疏水作用等）高特异性结合靶标，其功能类似抗体但具有分子量小、低免疫原性等优势。目前FDA已批准Pegaptanib等适配体药物用于年龄相关性黄斑变性治疗，2023年Iveric Bio公司的C5补体抑制剂适配体疗法获批，标志着该技术在临床转化中的里程碑进展。

2. 适配体筛选技术的基石

2.1 经典SELEX技术
传统SELEX通过多轮富集筛选70-130 nt的适配体，但存在周期长、成功率低等局限。改进策略包括：

• 化学修饰：如SOMAmer引入氨基酸侧链模拟基团提升亲和力
• 非天然碱基：如AEGIS系统引入Ds/Px碱基对，突破四碱基限制
• 微流控技术：EMC系统将单轮筛选缩短至3小时
• 功能导向筛选：如FEN1核酸酶辅助的NA-SELEX专攻慢解离适配体

2.2 粒子展示技术
Wang团队受细菌/酵母展示技术启发开发PD技术，将适配体文库转化为表面展示单序列的微球（APs），通过流式细胞术（FACS）直接分选高亲和力颗粒。其衍生技术MPPD可实现多参数同步筛选，Click-PD则整合点击化学引入功能修饰。该技术能在3轮筛选中获得K_d达nM级的适配体，效率较传统SELEX提升10倍。

3. 疾病治疗中的前沿应用

3.1 肿瘤靶向治疗
适配体通过多重机制发挥抗肿瘤作用：

• 直接抑制：如靶向CYP24A1的Apt-7抑制维生素D₃降解酶
• 诱导降解：c-Met-Ap通过泛素-蛋白酶体途径降解致癌蛋白
• 药物偶联：CD71靶向的XQ-2d-ApDC将MMAE精准递送至葡萄膜黑色素瘤
• 免疫调控：双特异性适配体Ap3-7c同时阻断PD-1/PD-L1和PD-L2

3.2 抗病毒领域突破
针对SARS-CoV-2的适配体设计策略凸显技术优势：

• 多表位覆盖：SNAP平台整合CoV2-1C/4C/6C3三种适配体，中和变异株
• 非RBD靶向：S2A2C1结合刺突蛋白S2域，与RBD抑制剂联用实现双通路阻断
• DNA纳米冠：适配体Apt1C组装成四面体结构，拓扑匹配NTD区实现广谱中和

4. 未来展望
当前适配体药物仍面临临床转化率低的挑战。突破方向包括：开发血清环境稳定的修饰策略、构建功能筛选导向的FAIVE平台、利用CRISmers系统实现细胞内靶向筛选。随着AI辅助设计和新型递送系统（如外泌体、DNA水凝胶）的应用，适配体有望在"不可成药"靶点领域开辟新天地。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语均保留原文格式如K_d、PD-L1等）