喷雾干燥共沉淀技术联合甘露醇与糊精抑制盐酸雷尼替丁中N-亚硝胺形成的机制研究

【编辑推荐】针对2019年全球召回事件中盐酸雷尼替丁(RAN)因降解产生致癌物N-亚硝基二甲胺(NDMA)的问题，研究人员创新性采用喷雾干燥共沉淀技术，将RAN与甘露醇/糊精按50-60wt.%比例复合，使RAN稳定性提升至80-90%，NDMA含量降至≤0.05μg/mg，为亚硝胺高风险药物制剂开发提供新策略。

　　

论文解读
2019年，全球范围内爆发的盐酸雷尼替丁(Ranitidine hydrochloride, RAN)召回事件震惊医药界——这款治疗胃溃疡的经典H₂受体阻滞剂中，竟检测出强致癌物N-亚硝基二甲胺(NDMA)。更令人担忧的是，后续研究发现NDMA并非来自生产污染，而是RAN分子在储存过程中自发降解产生。这种非常规的亚硝胺形成路径，使得传统添加亚硝酸盐清除剂的解决方案完全失效。当温度、湿度、氧气等环境因素悄然侵蚀药片时，RAN分子会通过自氧化反应释放二甲胺(DMA)和亚硝酸根，最终在固态条件下生成NDMA。面对这一行业难题，新加坡科研团队在《Journal of Pharmaceutical Sciences》发表突破性研究。

研究团队采用喷雾干燥共沉淀(spray-drying co-precipitation)这一关键技术，将RAN分别与甘露醇(mannitol)和糊精(dextrin)复合形成固体分散体(solid dispersion)，通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)分析分子相互作用，并在40°C/75%RH加速条件下进行3个月稳定性测试，采用高效液相色谱(HPLC)定量NDMA含量。

RAN稳定性与NDMA形成机制
加速实验显示，未处理的结晶RAN在1个月内降解27.6%，NDMA达0.15μg/mg(≈150ppm)。这验证了King等提出的降解-亚硝胺连锁反应机制：RAN分子自氧化产生DMA和亚硝酸根，继而形成气态亚硝酰氯(NOCl)这一关键中间体。

共形成剂比例优化
通过系统筛选发现：甘露醇在50wt.%时效果最佳，使RAN稳定性达87.3±3.1%；而糊精需60wt.%才能实现84.5±2.8%的稳定性。超过该比例反而加剧降解，FTIR证实过量氢键会破坏RAN分子内稳定性。

储存时间的影响
最优配方在前两个月能将NDMA抑制在0.05μg/mg以下，但三个月后保护效果减弱。结晶型RAN-甘露醇分散体因更稳定的形态学特征，表现优于无定形RAN-糊精体系。

抗氧化剂的局限性
添加1.25wt.%阿魏酸(ferulic acid)未能增强效果，表明RAN降解主导的NDMA形成路径对传统抗氧化剂不敏感。

这项研究首次证明通过精确调控辅料比例（而非简单添加），可阻断药物降解引发的亚硝胺危机。虽然长期稳定性仍需改进，但为metformin等亚硝胺高风险药物提供了可借鉴的制剂设计范式。正如研究者强调，该策略的核心价值在于"从药物分子层面干预降解源头"，这种思路或将重塑亚硝胺风险药物的质量控制标准。