非啮齿类动物心血管安全评估中ECG与血流动力学参数测量方法的现状与优化路径研究

【编辑推荐】本研究针对药物非临床安全评价中CV参数（BP/ECG/HR）测量方法差异导致的敏感性不足问题，通过多源数据（495项研究、FDA审批案例及CRO数据）分析，揭示约束法（RB）与遥测法（IT/JT）对基线值变异性和药效检测灵敏度的显著影响，为ICH S7A/S7B指南更新提供实证依据，推动心血管安全评估标准化。

　　

心血管安全评估是药物开发的关键环节，但非啮齿类动物模型中ECG（心电图）和血流动力学参数（如血压BP、心率HR）的测量方法长期存在争议。当前实践中，约束法（RB）与遥测法（植入式IT/外套式JT）并存，但前者因动物应激导致基线值漂移、QT_c校正公式不统一等问题，可能掩盖药物真实效应。随着ICH S7A/S7B指南对QT间期延长风险评估要求的强化，如何选择高灵敏度方法成为行业痛点。

由跨国药企、FDA及CRO专家组成的团队在《Journal of Pharmacological and Toxicological Methods》发表研究，通过三方面数据整合：①7家药企2015-2023年495项研究（犬35%、NHP63%）；②2022-2023年FDA批准的73个药物（NCEs47/NBEs26）数据；③CRO 2020-2023年队列。结合文献与案例，系统评估RB与IT/JT对参数稳定性、统计功效及药理敏感性的影响。

关键方法

1. 多中心回顾性分析：整合赞助商、FDA审批档案及CRO的纵向数据；
2. 基线变异量化：比较RB与遥测法的BP/HR均方根误差；
3. 药效敏感性测试：通过临床阳性案例（如QT_c延长药物）验证方法差异；
4. 统计实践调查：分析不同条件下ECG/BP数据的处理流程。

研究结果

1. 方法学分布

• ECG在重复给药毒理研究中普及率达70%，但BP检测率低（FDA数据：遥测法主要用于单次给药研究）；
• 约束法使用率呈赞助商依赖性（0-100%），而CRO数据中30%研究完全缺失ECG。

1. 基线变异性

• RB导致BP/HR均值显著高于遥测法（犬：收缩压+15 mmHg，NHP：+12 mmHg）；
• QT_c校正时，固定公式在RB条件下产生跨机构不一致性。

1. 检测灵敏度

• 临床可观测的BP升高/QT_c延长在RB模型中漏检率高达40%；
• 遥测法统计功效较RB提升2-3倍（p<0.01）。

结论与意义
该研究首次大规模验证RB方法会降低CV参数检测的药理敏感性（如阿霉素诱导的心肌病模型）和统计效力，而IT/JT技术通过减少应激干扰提升数据可靠性。案例显示，某单抗药物的BP升高效应仅在遥测NHP模型中显现，这对生物制剂（NBEs）开发具有警示意义。

随着ICH E14/S7B Q&A强调综合风险评估，本研究为毒理试验中CV终点整合提供决策框架：①短期研究优先采用遥测法；②长期试验需权衡3R原则（减少/优化/替代）与数据质量。这一成果将推动行业从经验驱动向证据驱动的方法转型，尤其对基因治疗（如siRNA）等新型疗法的安全评价具有范式意义。