综述：YTHDF阅读器的机制及治疗潜力：连接表观转录组学与癌症

这篇综述系统阐述了YTHDF家族（YTHDF1/2/3）作为m6A、m1A和m5C修饰的关键阅读器，通过调控RNA稳定性、翻译及代谢参与肿瘤发生发展的分子机制。文章重点解析了YTHDFs在癌症标志性特征（如EMT、CSCs、代谢重编程）中的双重调控作用，并探讨了靶向YTHDFs克服治疗耐药（如化疗、免疫治疗）的创新策略，为开发表观转录组学（epitranscriptomics）相关抗肿瘤疗法提供理论依据。

　　

YTHDF家族：表观转录组学的核心调控者与癌症治疗新靶点

1. 引言
YTHDF家族蛋白（YTHDF1/2/3）作为RNA表观修饰的核心效应分子，通过识别N⁶-甲基腺苷（m⁶A）、N¹-甲基腺苷（m¹A）和5-甲基胞嘧啶（m⁵C）修饰，调控RNA的命运。这些蛋白在细胞质中富集于P小体和应激颗粒，其独特的YTH结构域通过芳香笼（如YTHDF1的W411/W465/W470）特异性结合甲基化位点，而N端低复杂度区域（LCRs）则介导相分离。值得注意的是，YTHDFs在15种以上癌症中异常表达，通过翻译增强（如YTHDF1-eIF3复合物）或mRNA降解（如YTHDF2-CCR4-NOT复合物）双重机制影响肿瘤进程。

2. YTHDFs的表观转录组学机制
2.1 结构功能关系
YTHDFs分子量60.8-63.8 kDa，序列相似度58%-69%，但YTH结构域保守性高达90%。晶体结构显示，其通过π-π堆叠和氢键（如YTHDF2的C433/Y418/D422）精确识别甲基化碱基。有趣的是，YTHDF3表现出功能可塑性：既能协同YTHDF1促进核糖体招募，又可联合YTHDF2加速mRNA去腺苷酸化。

2.2 肿瘤中的分子机制
翻译调控：YTHDF1通过m⁶A增强ENO1（359A位点）和ITGA6（3'UTR）的翻译效率；而m¹A修饰则呈现双向效应——YTHDF1-eRF1复合物抑制ATP5D翻译，却激活SP100A表达。
稳定性调控：YTHDF2通过m⁵C（NSUN2依赖）稳定ATP合成酶亚基转录本，而m⁶A介导的SOCS2降解则促进肝癌进展。在功能冗余性方面，三成员协同降解IRF1 mRNA，削弱胃癌中IFN-γ信号。

3. 癌症标志性特征中的关键作用
3.1 侵袭转移
YTHDF1/3稳定TGFβR2/SMAD3 mRNA激活TGF-β通路，而YTHDF2降解SMAD6形成正反馈循环。在乳腺癌脑转移中，YTHDF3驱动VEGFA/EGFR翻译，而circMET-YTHDF2轴通过MET404蛋白促胶质瘤侵袭。

3.2 干细胞特性
YTHDF1-m⁶A-TRIM29回路维持卵巢癌干细胞特性；YTHDF2通过稳定MYC mRNA（3'UTR m⁶A）增强肝癌干细胞自我更新。值得注意的是，YTHDF3通过抑制SUMO1翻译解除Sp3对TGF-β1的转录抑制，间接激活Kupffer细胞-SMAD2/3通路。

3.3 免疫逃逸
YTHDF1通过溶酶体蛋白酶-MHC I轴抑制抗原呈递；YTHDF2则通过m⁶A-NLRC5降解抑制子宫内膜癌免疫监视。相反，在肝癌微环境中，YTHDF2-CX3CL1-CD8⁺ T细胞轴展现抑癌作用，凸显情境依赖性。

4. 靶向治疗策略
4.1 小分子抑制剂
Ebselen共价结合YTHDF1的C412破坏RNA结合；DC-Y13选择性抑制YTHDF2，与放疗/PD-L1阻断剂展现协同效应。
4.2 基因编辑
CRISPR敲除YTHDF1恢复DC细胞抗原呈递能力，而LNP包裹的siYTHDF2纳米颗粒在肝癌模型中抑制ETV5-VEGFA轴。
4.3 翻译后修饰干预
OGT抑制剂OSMI-1通过抑制YTHDF2 O-GlcNAc修饰（S263）促进其泛素化降解，在HBV相关肝癌中效果显著。

5. 挑战与展望
YTHDFs的生物学复杂性体现在：在肾透明细胞癌中，YTHDF1稳定PTEN发挥抑癌作用，而YTHDF3通过HSPA13-PD-L1轴促进免疫逃逸。未来需开发亚型特异性抑制剂（如靶向YTHDF1的SAC溶解剂），并探索m¹A/m⁵C阅读活性的组织特异性调控。联合表观遗传药物（如METTL3抑制剂）或可克服治疗耐药瓶颈。