计算机建模提升大鼠至人心肌正性肌力与松弛药物效应跨物种翻译的精准度

本研究针对大鼠与人类心脏生理差异导致的药物效应翻译难题，创新性地构建跨物种心肌细胞计算机模型，通过全局敏感性分析揭示离子通道抑制的种属特异性响应，开发出基于RyR2/SERCA2/NCX1靶点的计算药物效应翻译方法。实验验证显示该方法对肌节缩短百分比(Short)等关键生物标志物的预测精度(R2≥0.997)显著优于直接跨物种外推，为心血管药物研发提供了新型转化研究范式。

　　

心血管药物开发长期面临动物模型与人类反应不一致的转化难题。大鼠作为常用实验模型，其心肌细胞虽与人类具有相似的左心室压力特征，但在心率、收缩/舒张动力学等方面存在显著差异，导致药物效应常出现定量甚至定性偏差。这种"跨物种翻译鸿沟"不仅可能使潜在有效药物被错误淘汰，更可能使进入临床试验的化合物因意外不良反应造成受试者风险。传统解决方案多依赖经验性校正系数，缺乏系统生物学基础。

奥地利格拉茨医科大学联合国际团队在《Journal of Pharmacological and Toxicological Methods》发表创新研究，通过构建整合电生理-钙处理-收缩松弛耦合的大鼠与人类左心室心肌细胞计算机模型，开发出基于生物物理机制的计算药物效应翻译框架。研究首先采用Liberase酶解分离Sprague Dawley/Wistar大鼠原代心肌细胞，通过离子光学同步记录系统采集肌节长度和钙瞬变(F340/F380)数据；继而整合Gattoni(大鼠)、ToR-ORd-dynCl(人类)电生理模型与Land收缩模型，采用差分进化算法进行参数重校准；运用Sobol全局敏感性分析鉴定种属差异关键靶点；最终建立基于Hill方程的药效学逆向求解系统，实现从大鼠实验数据到人类药物效应的机制性预测。

模型重校准与验证
通过约束优化算法调整27个关键参数后，重校准模型准确复现了大鼠(APD₉₀ 48ms vs 实验43.41±7.08ms)和人类(APD₉₀ 265ms vs 实验178.1-442.7ms)的动作电位特征。特别值得注意的是，模型成功捕捉到种属特异性频率响应：大鼠心肌的肌节缩短百分比(Short)随起搏频率增加而降低(负相关)，而人类心肌则呈现正相关，这与独立实验数据高度一致。

全局敏感性分析揭示转化差异
针对10个潜在药物靶点的抑制效应分析显示，大鼠心肌对SERCA2、Kv4.3、NCX1和Cav1.2抑制呈现强inotropic响应，而人类心肌主要对Cav1.2、SERCA2和NCX1敏感。Lusitropy相关标志物SLTR90的分析则发现NCX1、Kir2.1、RyR2和Kv4.3在大鼠中的调控权重显著高于人类，这些差异为解释临床前-临床转化失败提供了机制线索。

计算药物效应翻译验证
通过100组虚拟药物数据的系统验证，针对RyR2、SERCA2和NCX1的阻断效能推断平均绝对误差<0.002。预测的人类药物效应与"真实值"的决定系数(R²)普遍>0.99，显著优于直接跨物种外推(R²≤0.771)。实验性验证采用毒胡萝卜素(thapsigargin)作为SERCA2选择性抑制剂，虽然最高浓度(30μM)的CaRes预测出现偏差，但Short预测值在0.1-1μM范围内与人类原代心肌细胞实验数据高度吻合。

这项研究开创性地将计算生物学引入心血管药物转化研究，其核心价值体现在三个方面：首先，通过机制性建模替代经验性外推，使跨物种预测精度提升近30%；其次，可同时解析药物多靶点作用特征，为优化化合物设计提供指导；最后，该方法与现有药物开发生物标志物体系(如CiPA倡议)高度兼容。研究者特别指出，未来整合人类诱导多能干细胞(hiPSC-CMs)数据和全器官尺度模型，将进一步完善从细胞到整体的预测链条。随着计算效率的提升和靶点覆盖的扩展，这种"干湿结合"的研究范式有望重塑心血管药物研发的决策流程，在3R原则(替代、减少、优化)框架下实现更安全、高效的药物转化。