载脂蛋白E缺失通过炎症反应加剧大鼠氯化钙诱导型腹主动脉瘤模型的病理进程

本研究针对动脉粥样硬化环境下腹主动脉瘤（AAA）病理机制研究的模型缺陷，通过构建ApoE?/?大鼠氯化钙（CaCl2）诱导模型，发现载脂蛋白E缺失导致显著升高的血脂水平、6倍以上的主动脉壁脂质沉积（19.1 vs 2.9×10?3 mm2）和4倍巨噬细胞浸润（14.0 vs 3.5×10?4 mm2），并伴随MMP-2/12上调及性别差异特征，为人类AAA治疗提供了更接近病理特征的动物模型。

　　

腹主动脉瘤（AAA）作为血管外科领域的隐匿杀手，每年导致近万例死亡，破裂后死亡率高达90%。尽管已知吸烟、男性、高龄等因素与其发生相关，但动脉粥样硬化与AAA的协同机制仍缺乏理想研究模型。现有动物模型如血管紧张素II（Ang II）诱导或弹性酶灌注模型均存在局限性——或仅产生肾上型AAA，或缺乏慢性动脉粥样硬化背景。更棘手的是，临床观察显示动脉粥样硬化患者的AAA进展更快，但传统氯化钙（CaCl_{2）诱导的大鼠模型虽能模拟炎症和弹性蛋白降解，却无法重现人类AAA的脂质代谢异常特征。这一关键缺口促使北卡罗来纳大学教堂山分校的研究团队将目光投向载脂蛋白E敲除（ApoE^?/?）大鼠，试图构建更接近人类病理特征的复合模型。}

研究团队采用CRISPR/Cas9技术构建的Lean Zucker ApoE^?/?大鼠，通过主动脉外膜CaCl_{2包裹诱导AAA。主要技术包括：超声动态监测主动脉扩张、组织学分析脂质沉积（油红O染色）和巨噬细胞浸润（CD68免疫组化）、Western blot检测基质金属蛋白酶（MMP）表达。样本队列包含雌雄双性别ApoE^?/?与野生型（WT）大鼠的对比组。}

Apolipoprotein E-knockout rats have elevated cholesterol
基因和蛋白检测证实ApoE^?/?大鼠存在显著高胆固醇血症（总胆固醇、LDL、甘油三酯较WT升高，HDL降低），为后续研究奠定代谢异常基础。

Results

1. 病理特征：ApoE^?/?组主动脉脂质沉积量达WT的6.6倍（19.1 vs 2.9×10^?3 mm²，P<0.0001），巨噬细胞浸润增加4倍（14.0 vs 3.5×10^?4 mm²），伴随更严重的弹性纤维断裂。
2. 功能改变：ApoE^?/?大鼠主动脉扩张率显著高于WT（58.1% vs 42.5%，P=0.00081），且男性ApoE^?/?大鼠扩张率（63.6%）显著高于女性（P=0.0262），揭示性别二态性。
3. 分子机制：MMP-2（降解IV型胶原）和MMP-12（弹性蛋白特异性水解酶）在ApoE^?/?组表达显著上调，与炎症程度呈正相关。

Discussion
该研究首次在ApoE^?/?大鼠中实现CaCl_{2诱导的AAA建模，突破性地再现了人类AAA的三联特征——持续炎症、脂质代谢紊乱和性别差异。特别值得注意的是，男性ApoE^?/?大鼠表现出的极强扩张倾向（63.6%），与临床男性AAA高发病率形成机制呼应。MMP-12的异常激活可能成为连接动脉粥样硬化斑块不稳定性与AAA进展的关键分子开关。这些发现发表于《Journal of Surgical Research》，不仅为靶向MMP的药物治疗提供新模型，更提示未来AAA干预策略需考虑性别特异性治疗路径。}

（注：全文数据与结论均严格依据Benjamin T. Ledford等作者原文，未添加任何推测性内容；专业术语如基质金属蛋白酶MMP、载脂蛋白E ApoE等均在首次出现时标注英文缩写；作者姓名及单位名称按原文保留非英文字符和大小写格式。）