超氧化物对脑血流调控影响的数学模型构建及其在高血压脑血管功能障碍中的应用

本研究针对高血压诱发的氧化应激导致脑血管功能障碍这一关键病理机制，通过建立整合NO（一氧化氮）和O2.-（超氧化物）生成、扩散及降解的数学模型，揭示了超氧化物通过降低NO生物利用度抑制脑血流（CBF）的定量关系，并预测了增加NO治疗可能伴随的过氧亚硝酸盐（ONOO-）毒性风险，为优化脑血管氧化应激治疗方案提供了理论框架。

　　

在脑血管疾病领域，高血压引发的氧化应激是导致内皮功能障碍和脑血流调节异常的核心机制。内皮细胞产生的NO（一氧化氮）本是调控血管舒张的关键分子，但高血压状态下，血管壁过量产生的超氧化物（O₂^.-）会与NO快速反应生成毒性物质过氧亚硝酸盐（ONOO^-），同时消耗NO导致血管收缩。这一病理过程在血管性认知障碍、脑小血管病等疾病中起重要作用，但此前缺乏定量描述二者动态平衡的理论工具。

为破解这一难题，研究人员构建了一个五层结构的数学模型，整合了血管血液层、红细胞游离血浆层、内皮细胞层、平滑肌细胞层和血管周围组织层。通过反应-扩散方程量化NO和O₂^.-在各层的空间分布，耦合平滑肌电生理模型和机械张力模型，首次实现了从分子反应到血管直径变化的跨尺度模拟。研究采用多维打靶法求解稳态径向对称解，通过迭代算法匹配血管直径与NO浓度的自洽关系。

NO和超氧化物生成与消耗模型
结果显示，当超氧化物生成速率超过NO生成速率的50%时，系统无法维持生理平衡。模拟数据揭示，超氧化物每增加10 μM/s，需额外提升NO生成38 μM/s才能维持相同血管直径，但会同步增加6 μM/s的ONOO^-产量，证实单纯补充NO可能加剧氧化损伤。

肌源性反应模型
通过钙激活钾通道（K_Ca）电流的cGMP（环磷酸鸟苷）依赖性调控，模型再现了NO浓度与血管舒张的S型曲线。当平滑肌细胞NO浓度从1 nM升至100 nM时，直径扩张达45%，但超氧化物存在时同等扩张需200 nM NO。

血流动力学验证
将直径变化代入泊肃叶方程计算脑血流变化，模型精准复现了Ang-II（血管紧张素II）高血压模型中观察到的现象：乙酰胆碱刺激下，正常组CBF增加20-25%需50-60 μM/s NO生成，而Ang-II组因25-30 μM/s超氧化物生成使CBF增幅降至10-15%。

这项发表于《Journal of Theoretical Biology》的研究，通过数学建模揭示了氧化应激下脑血管调控的定量规律，其创新性在于：首次将NO-O₂^.-反应动力学与血管力学耦合，证明超氧化物清除剂比NO供体更适用于改善高血压脑血管功能障碍；建立的平台可模拟不同干预策略对CBF和氧化损伤的权衡效应，为开发靶向NADPH氧化酶（NOX-2）的新型治疗提供理论依据。该模型未来可进一步扩展至毛细血管网络异质性研究，推动脑血管疾病的精准医疗发展。