GLIPR2通过PDGFRL/AKT/mTOR信号通路调控急性心肌梗死后内皮-间质转化与心脏纤维化的机制研究

本研究针对急性心肌梗死（AMI）后心脏纤维化机制不明的临床难题，首次揭示胶质瘤病理相关蛋白2（GLIPR2）通过PDGFRL/AKT/mTOR通路调控内皮-间质转化（EndoMT）的关键作用。团队通过患者血清检测、小鼠AMI模型和内皮细胞缺氧实验，证实GLIPR2敲低可逆转EndoMT并改善心功能，为靶向干预心脏纤维化提供了新策略。

　　

心血管疾病是全球头号健康杀手，其中急性心肌梗死（AMI）后的心脏纤维化是导致心力衰竭的关键病理过程。尽管再灌注治疗降低了AMI死亡率，但约30%幸存者仍会发展为心力衰竭，其核心问题在于心肌瘢痕形成——这个由异常细胞外基质沉积驱动的过程，会像"水泥"一样硬化心脏，而内皮细胞通过内皮-间质转化（EndoMT）成为纤维化的重要"帮凶"。令人困惑的是，调控这一过程的关键分子仍如"暗箱"，特别是胶质瘤病理相关蛋白家族成员GLIPR2在心脏中的作用从未被揭示。

来自中山大学附属第八医院的研究团队在《Life Sciences》发表突破性研究，首次阐明GLIPR2通过PDGFRL/AKT/mTOR轴驱动EndoMT促进心脏纤维化的分子机制。研究人员采用多维度研究策略：收集AMI患者血清检测GLIPR2表达动态；建立小鼠左前降支（LAD）结扎模型，通过腺相关病毒（AAV）靶向敲低血管内皮GLIPR2；利用人心脏微血管内皮细胞（HCMECs）构建缺氧模型，结合转录组测序和蛋白互作验证技术，最终发现抑制GLIPR2可使心脏纤维化面积减少42%，左室射血分数（LVEF）提升15%，相关成果为临床干预提供了新靶点。

关键技术方法包括：1）临床队列分析（12例AMI患者vs 20例健康对照）；2）小鼠AMI模型构建与超声心动图评估；3）内皮细胞缺氧模型与慢病毒（LV）基因调控；4）转录组测序与生物信息学分析；5）免疫共沉淀验证GLIPR2-PDGFRL相互作用。

研究结果揭示：
3.1 GLIPR2在AMI后表达特征
患者血清GLIPR2水平较健康组升高2.3倍，小鼠模型中第3天达峰值。免疫组化显示GLIPR2在心脏纤维区特异性富集，AAV-shGLIPR2可有效抑制其表达。

3.2 GLIPR2敲低改善心脏纤维化
Masson染色显示敲低组纤维化面积减少37%（p<0.001），超声显示LVEF从28.5%提升至43.7%，证实GLIPR2是纤维化正向调控因子。

3.3 EndoMT的调控机制
免疫荧光显示GLIPR2敲低使α-SMA⁺细胞减少64%，CD31⁺细胞增加1.8倍，首次证实其通过EndoMT影响纤维化。

3.4-3.6 细胞水平验证
缺氧24h诱导EndoMT最佳，GLIPR2过表达使细胞迁移速度提升2.1倍，而敲低组血管形成节点数减少58%。EdU实验显示增殖率与GLIPR2表达呈正相关（r=0.82）。

3.7-3.9 分子机制解析
转录组测序发现819个差异基因，PPI网络锁定PDGFRL。Co-IP证实GLIPR2与PDGFRL直接结合，激活AKT/mTOR通路。回补实验显示740Y-P（PI3K激动剂）可逆转GLIPR2敲低效应，而LY294002（抑制剂）阻断PDGFRL作用。

这项研究开创性地绘制出"GLIPR2-PDGFRL-AKT/mTOR-EndoMT"调控轴，其科学价值体现在三方面：首先，首次将GLIPR2从肿瘤研究领域拓展至心血管领域，揭示其在AMI后第3天血清水平激增的临床监测价值；其次，通过双模型验证EndoMT的动态可逆性，为"时间窗治疗"提供理论依据；最后，发现PDGFRL这个既往未被重视的接头分子，其与GLIPR2的相互作用为开发小分子抑制剂提供新思路。值得注意的是，研究也留下待解之谜——GLIPR2在心肌细胞和免疫细胞中的作用，以及如何平衡其促血管再生与促纤维化的"双刃剑"效应，这些将成为团队下一步攻关方向。