综述：骨-心轴：心血管疾病中的关键对话

这篇综述系统阐述了骨骼系统与心血管系统通过骨源性因子（FGF23、LCN2、DKK1、MYDGF、OCN、SOST等）形成的双向调控网络——"骨-心轴"，揭示了其在矿物质代谢、血管钙化及心肌能量稳态中的核心作用，为心血管疾病（CVDs）的跨器官精准治疗提供了新范式。

　　

骨-心轴：心血管疾病中的关键对话

Abstract
心血管疾病（CVDs）作为全球首要死因，其发生发展与骨骼系统的内分泌调控功能密切相关。骨源性因子如成纤维细胞生长因子-23（FGF23）、脂质运载蛋白-2（LCN2）、Dickkopf-1（DKK1）、髓系衍生生长因子（MYDGF）、骨钙素（OCN）和硬化素（SOST）通过构建双向调控网络——"骨-心轴"，参与矿物质代谢、血管钙化和心肌能量稳态等病理过程。这一轴的失调加速了动脉粥样硬化（AS）、心力衰竭（HF）等CVDs的进展，提示未来研究需从单因素分析转向时空动态解析，以实现骨-心血管联合保护的精准治疗策略。

Introduction
骨骼系统不仅是机械支撑器官，更是活跃的内分泌调节者。自2007年发现骨钙素（OCN）通过胰腺β细胞调控糖代谢以来，骨源性因子的心血管保护作用逐渐被揭示。FGF23和OCN等分子通过内分泌/旁分泌途径协调骨与心脏的对话，而单细胞测序技术进一步鉴定了骨细胞、破骨细胞和骨髓间充质干细胞（MSCs）作为新型介质（如LCN2、DKK1、MYDGF）的来源。病理状态下，骨代谢紊乱通过释放FGF23和LCN2加剧心脏肥大和主动脉狭窄，而心血管功能障碍又通过交感激活抑制骨形成，形成恶性循环。当前研究需突破三大瓶颈：单因素分析的局限性、时空动态机制的忽视（如昼夜节律和性别差异），以及微环境依赖性分子（如DKK1）的功能矛盾性。

Fibroblast growth factor-23 (FGF23): a dual-edged regulator in cardiovascular remodeling
FGF23是验证骨骼内分泌功能的关键标志物。生理浓度下，它通过α-Klotho共受体维持磷酸盐和维生素D代谢稳态；而病理浓度时，则直接靶向心肌细胞和血管内皮，激活PLCγ/钙调蛋白激酶II（CaMKII）和核因子-κB（NF-κB）通路，促进心肌肥厚和血管炎症。值得注意的是，FGF23对心脏的毒性呈现性别二态性——雌性小鼠因雌激素抑制CaMKII磷酸化而表现出抗性。

Lipocalin-2 (LCN2): a central mediator in bone-heart crosstalk
LCN2在骨吸收活跃时由破骨细胞大量释放，通过结合血管平滑肌细胞（VSMCs）上的膜受体24p3R，激活ROS/NF-κB通路，驱动血管钙化。临床研究显示，绝经后女性血清LCN2水平与冠状动脉钙化评分（CAC）呈正相关，而敲除LCN2可使动脉粥样硬化模型小鼠的斑块面积减少40%。

Dickkopf-1 (DKK1): a multifaceted regulator in the bone-heart Axis
DKK1作为Wnt/β-catenin通路的核心抑制剂，在心血管疾病中展现浓度依赖性双面性：低浓度时通过抑制VSMCs的成骨转分化延缓血管钙化；高浓度时却促进巨噬细胞向促炎M1型极化，加速动脉粥样硬化斑块破裂。这种矛盾性提示其治疗窗口需精准把控。

Myeloid-derived growth factor (MYDGF): a novel regulator in the bone-heart axis
MYDGF具有独特的β-三明治结构，在心肌梗死（MI）后由骨髓单核细胞分泌至心脏，通过抑制TGF-β/Smad3通路减少心肌纤维化，同时增强线粒体生物合成改善能量代谢。动物实验证实，重组MYDGF治疗可使梗死区毛细血管密度提升2.3倍。

Osteocalcin: a multifaceted regulator in bone-heart interactions
羧化不全型OCN（ucOCN）通过GPRC6A受体增强心肌细胞脂肪酸氧化效率，但其与动脉粥样硬化斑块稳定性的关联存在种族差异——在亚洲人群中与颈动脉内膜中层厚度（CC-IMT）负相关，而在西方队列中未显示一致性。

SOST: a pivotal mediator of bone-heart crosstalk
硬化素（SOST）在血管平滑肌细胞（VSMCs）中动态表达：早期通过抑制Wnt/β-catenin通路阻止钙化结节形成；晚期却促进胶原沉积导致血管僵硬度增加。针对慢性肾病（CKD）患者的临床试验显示，抗SOST抗体治疗可同步改善骨密度和主动脉脉搏波传导速度（PWV）。

Conclusion and discussion
骨-心轴理论为CVDs防治提供了全新视角。未来研究应聚焦三点：开发靶向骨源性因子的时空特异性递送系统、解析器官间通讯的性别/年龄差异、探索基于人工智能的多靶点协同干预策略。通过整合单细胞空间组学和类器官技术，有望突破现有治疗瓶颈，实现骨-心血管一体化管理。