鼻递送杂交囊泡负载个性化原位纳米疫苗重塑胶质母细胞瘤微环境以增强免疫治疗

为解决胶质母细胞瘤(GBM)免疫治疗中抗原呈递不足和免疫抑制微环境(TME)的难题，研究人员开发了基于人参来源纳米颗粒(GDNPs)与脂质体融合的鼻递送杂交囊泡(mCpG-MGLPs/SKN)。该载体通过嗅觉通路突破血脑屏障，递送免疫原性细胞死亡(ICD)诱导剂Shikonin(SKN)和甘露糖修饰的CpG(mCpG)，协同GDNPs介导的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)复极化和糖酵解抑制，实现先天/适应性免疫双重激活。研究证实该策略在远端转移和患者来源异种移植(PDX)模型中显著增强抗肿瘤效果，为GBM免疫治疗提供新范式。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，患者中位生存期仅15个月，五年生存率不足10%。尽管免疫治疗在多种癌症中取得突破，但GBM的低肿瘤突变负荷和独特的免疫抑制微环境(TME)严重限制了治疗效果。肿瘤疫苗面临抗原呈递不足、血脑屏障阻碍药物递送、TME中M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)主导免疫抑制、糖酵解过度激活导致乳酸(LA)堆积等多重障碍。如何突破这些瓶颈，成为GBM免疫治疗领域亟待解决的难题。

南京中医药大学等机构的研究人员创新性地设计了一种鼻递送杂交囊泡系统mCpG-MGLPs/SKN，通过融合人参来源纳米颗粒(GDNPs)与脂质体，负载Shikonin(SKN)、麝香酮(Mus)和甘露糖修饰的CpG(mCpG)，成功实现GBM微环境重塑与免疫协同激活。该研究发表于《Nano Today》，证实该策略可同时激活先天性和适应性免疫，在多种动物模型中展现显著抗肿瘤效果。

关键技术包括：(1)GDNPs与脂质体膜融合构建杂交载体；(2)麝香酮增强鼻黏膜渗透和嗅觉通路递送；(3)人参皂苷Rg3介导的肿瘤靶向；(4)SKN诱导免疫原性细胞死亡(ICD)并抑制HK^Ⅱ/PKM2糖酵解关键酶；(5)甘露糖修饰CpG(mCpG)增强树突状细胞(DCs)募集；(6)GDNPs通过TLR4/MyD88通路促进TAMs向M1型复极化。

Membrane metabolism, macrophage polarization induction and tumor cell targeting of GDNPs
透射电镜显示GDNPs呈不规则球形，代谢组学分析发现酶解后4681种代谢物下调。GDNPs通过TLR4/MyD88通路显著促进RAW264.7细胞向M1型极化(CD86⁺细胞比例提升3.2倍)，并依赖Rg3与GLUT1结合实现GBM细胞靶向，摄取效率较普通脂质体提高5.7倍。

Conclusion
该研究证实：①鼻递送杂交囊泡突破血脑屏障，肿瘤部位药物蓄积量达静脉注射的8.3倍；②SKN诱导ICD提供全抗原库，联合mCpG使DCs成熟率提升82%；③GDNPs将TAMs中M2/M1比例从7:1逆转至1:3，协同SKN抑制糖酵解使LA降低76%；④在复发/转移/PDX模型中均显著延长生存期，CD8⁺T细胞浸润增加4.5倍。

这项研究的重要意义在于：首次将植物外泌体的天然免疫调节特性与合成脂质体的可工程化优势结合，创建了"载体-药物-佐剂"三位一体的纳米疫苗系统。通过同步解决抗原来源、递送屏障、免疫抑制微环境三大难题，为GBM及其他冷肿瘤的免疫治疗提供了普适性策略。特别是GDNPs介导的TAMs复极化不依赖外源诱导剂，其天然成分特性显著提高临床转化可行性。研究还揭示Rg3-TLR4/MyD88-PKM2轴可作为GBM免疫治疗的新靶点网络，为后续研究指明方向。