综述：纳米颗粒工程策略在淋巴结靶向癌症免疫治疗中的应用

这篇综述系统探讨了纳米技术如何优化淋巴结（LNs）靶向递送免疫治疗药物，重点分析了聚合物纳米粒（NPs）、无机纳米粒、脂质体等递送系统在增强抗原交叉呈递和适应性免疫应答中的作用，同时剖析了淋巴结构、纳米粒尺寸/表面特性等关键设计原则，为癌症免疫治疗提供了创新策略。

　　

纳米颗粒工程策略在淋巴结靶向癌症免疫治疗中的应用

引言

癌症作为全球第二大死因，传统疗法如化疗和手术存在复发风险。随着对免疫系统作用的深入理解，靶向免疫细胞（如T细胞、NK细胞）的免疫调节药物成为研究热点。淋巴结（LNs）作为免疫应答启动的关键部位，通过纳米技术实现免疫治疗药物的精准递送，可显著提升疗效并降低毒性。

淋巴结构与抗原持续性的重要性

淋巴系统由初级（骨髓、胸腺）和次级（脾脏、LNs）淋巴器官组成。LNs中的B细胞位于皮质区生发中心，T细胞分布于副皮质区，与迁移性树突状细胞（DC）相互作用。抗原通过主要组织相容性复合体（MHC）-I和MHC-II途径呈递，分别激活CD8⁺和CD4⁺T细胞。肿瘤常下调MHC-I表达以逃避免疫监视，因此纳米颗粒需促进抗原逃逸内体降解，触发交叉呈递。

纳米粒设计原则与靶向策略

尺寸与形态：小于100 nm的颗粒易通过淋巴引流被动靶向，而杆状或星形颗粒可模拟病毒形态增强APC摄取。表面特性：阳离子颗粒（如壳聚糖修饰）因细胞膜负电荷更易内化；PEG化提升循环时间，而疏水表面增强免疫原性。靶向方式：

1. 直接淋巴结注射：虽高效但需超声引导，可能破坏LN结构。
2. 主动靶向：通过抗体（如抗CD205）或糖基配体（甘露糖）靶向DC表面受体。
3. 被动靶向：依赖淋巴引流，如白蛋白结合策略（如Abraxane^?）。

纳米载体系统

1. 聚合物纳米粒：PLGA NPs负载卵清蛋白（OVA）和CpG-ODN，可诱导强CTL反应；聚苯硫醚（PPS）纳米粒通过氧化性肿瘤微环境释放药物。
2. 脂质体：pH敏感脂质体在酸性内体中破裂，促进抗原胞质递送；阳离子脂质体（如DC-Chol）中和溶酶体pH以增强交叉呈递。
3. 无机纳米粒：金纳米粒（AuNPs）通过光热疗法协同免疫激活；介孔二氧化硅（MSNPs）大孔结构负载TLR激动剂，持续刺激DC成熟。
4. 病毒样颗粒（VLPs）：如P22噬菌体VLPs展示肿瘤抗原肽，激发体液和细胞免疫。

工程化策略提升免疫应答

刺激响应材料：pH响应性纳米粒（如PEI修饰）通过“质子海绵效应”破裂内体；谷胱甘肽（GSH）敏感系统在肿瘤高GSH环境中释放药物。配体介导靶向：CD205抗体或甘露糖修饰增强DC特异性摄取，而糖基化纳米粒促进滤泡树突状细胞（FDC）滞留。

临床转化与挑战

目前，RNA脂质复合物（RNA-LPX）和Nab-紫杉醇已进入临床试验，但纳米粒的批次重复性、长期安全性及淋巴系统异质性仍是瓶颈。未来需开发实时追踪技术，并探索联合疗法（如免疫检查点抑制剂）的协同效应。

结论

纳米颗粒工程通过精准调控尺寸、表面化学和靶向策略，为淋巴结定向免疫治疗开辟了新途径。尽管存在挑战，跨学科合作将加速其临床转化，最终实现个性化癌症治疗。