自述睡眠呼吸障碍与阿尔茨海默病生物标志物的关联：一项多模态神经影像学研究

睡眠呼吸障碍(SDB)如何影响阿尔茨海默病(AD)进程？研究人员通过分析757名CU(认知未受损)、MCI(轻度认知障碍)和AD患者的多模态神经影像数据，发现SDB与Aβ(β淀粉样蛋白)病理、rFDG-PET(区域氟脱氧葡萄糖代谢)和GMV(灰质体积)存在显著交互作用。在AD组中，SDB+患者表现出更高的Aβ负荷和更低的葡萄糖代谢，且这种关联与认知评分下降显著相关。该研究为SDB作为AD可干预风险因素提供了神经生物学证据。

　　

睡眠呼吸障碍(SDB)作为常见的睡眠异常现象，全球约10亿成年人受其困扰，其中阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)最为普遍。越来越多的证据表明，SDB与阿尔茨海默病(AD)之间存在复杂关联，但具体神经机制尚不明确。AD作为最常见的神经退行性疾病，预计到205年将影响1.5亿人，识别其可干预风险因素至关重要。既往研究发现SDB可能导致间歇性低氧、睡眠碎片化，进而通过影响β淀粉样蛋白(Aβ)清除、促进tau蛋白磷酸化等途径加速AD病理进程。然而，关于SDB如何影响AD不同阶段(从认知未受损到临床AD)的生物标志物动态变化，现有研究结果存在不一致性，且缺乏多模态神经影像证据。

为解决这一科学问题，来自德国杜塞尔多夫大学医院等机构的研究团队利用阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)数据库，开展了一项创新性研究。研究纳入757名受试者，包括认知未受损(CU)、轻度认知障碍(MCI)和AD患者，根据自述SDB症状分为SDB+和SDB-组。为克服样本量不平衡问题，研究采用分层子抽样方法生成512个匹配子样本。通过多模态神经影像分析，包括Aβ-PET(淀粉样蛋白正电子发射断层扫描)、FDG-PET(氟脱氧葡萄糖代谢成像)和结构MRI，评估了SDB与AD生物标志物的关联。研究结果发表在《Neurobiology of Aging》杂志。

研究采用了几项关键技术方法：1)从ADNI数据库获取的757名受试者多模态影像数据；2)分层子抽样方法生成512个平衡子样本以提高结果稳健性；3)FSL软件进行影像预处理和116个脑区分析；4)双因素方差分析(ANCOVA)评估组别与SDB状态的交互效应；5)线性回归分析生物标志物与认知评分的关联。

研究结果部分，首先在"Aβ斑块负荷与组别-SDB交互作用的关联"中发现：组别与SDB的交互作用对左侧颞中回、右侧楔前叶等11个脑区的Aβ负荷具有中等效应量。AD组SDB+患者表现出更高的Aβ负荷，而CU和MCI组则相反。在"葡萄糖代谢与组别-SDB交互作用的关联"中，交互作用显著影响左侧中央后回、双侧顶上小叶等8个脑区的rFDG代谢。AD组SDB+患者代谢降低，CU/MCI组则升高。"灰质体积与组别-SDB交互作用的关联"显示，交互作用影响13个脑区的GMV，其中AD组SDB+患者在部分脑区出现体积增大，可能反映代偿机制。特别值得注意的是"组别-SDB交互作用与认知评分的关联"，研究发现左侧颞中回、右侧楔前叶和左侧枕颞梭状回的Aβ效应量与MMSE(简易精神状态检查)评分变化显著相关，这些区域的Aβ负荷升高与认知下降直接相关。

讨论部分强调了几个重要发现：首先，SDB表现出阶段特异性效应——在AD前期(CU/MCI)与较低的Aβ负荷和较高的糖代谢相关，而在AD期则表现为Aβ负荷增加和代谢降低。这种"转折"现象提示SDB可能通过增强神经元对Aβ病理的易感性，加速临床转化。其次，SDB与AD生物标志物的关联具有区域选择性，主要影响默认模式网络关键节点如楔前叶和颞叶区域，这些区域也是AD病理最早累及的部位。机制探讨指出，间歇性低氧可能通过激活小胶质细胞引发神经炎症，同时睡眠碎片化损害类淋巴系统功能，共同导致Aβ清除障碍和tau病理进展。

该研究的临床意义在于：首次系统揭示了SDB在整个AD连续谱系中与多模态生物标志物的动态关联，为SDB作为AD可干预风险因素提供了神经生物学证据。特别重要的是，研究发现即使在Aβ负荷较低的情况下，SDB+个体已表现出代谢亢进和结构改变，提示SDB可能独立于Aβ病理直接损害脑健康。这些发现支持对AD高风险人群进行SDB筛查和干预的必要性，CPAP(持续气道正压通气)等治疗手段可能延缓AD进程。研究采用的创新性分层子抽样方法也为神经影像学研究中的样本不平衡问题提供了解决方案。

未来研究需结合纵向设计和客观睡眠监测(如多导睡眠图)进一步验证这些发现，并探索SDB干预对AD生物标志物轨迹的影响。此外，SDB与tau病理、神经炎症标记物的关联，以及APOEε4等遗传因素在其中的调节作用，都值得深入探讨。这项研究为理解睡眠障碍与神经退行性疾病的复杂关系开辟了新视角，对AD的早期预防和精准干预具有重要指导价值。