BACE1与内源性Aβ：环境富集介导行为标记中的新型PRP复合体机制研究

本研究针对记忆巩固分子机制中新型可塑性相关蛋白(PRPs)的探索需求，通过抑制β-分泌酶(BACE1)及其产物内源性Aβ，首次揭示其在环境富集(EE)介导的行为标记(BT)范式下对新颖物体识别长时程记忆(NOR-LTM)的调控作用，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的记忆障碍治疗提供新靶点。

　　

记忆是如何形成的？这个看似简单的问题背后隐藏着复杂的分子机制。在神经科学领域，行为标记(BT)现象被认为是理解长时程记忆(LTM)巩固的关键窗口。虽然已知的可塑性相关蛋白(PRPs)如PKMζ、CREB和BDNF已被广泛研究，但科学界始终在寻找新的PRPs以避免研究停滞。与此同时，β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)及其产物内源性Aβ在突触可塑性和记忆形成中的潜在作用引起了研究者注意——这些分子传统上被认为与阿尔茨海默病(AD)的病理过程相关，但它们在正常生理状态下的功能仍是个谜。

为了解决这一科学问题，来自贾米亚·哈姆达德大学的研究团队开展了一项创新性研究。他们采用环境富集(EE)作为新颖刺激，在行为标记范式中探索BACE1和内源性Aβ对新颖物体识别长时程记忆(NOR-LTM)的调控作用。研究发现，EE暴露能诱导BACE1和内源性Aβ的合成，这些分子与已知的PRP如PKMζ协同作用，共同促进NOR-LTM的巩固。这一发现不仅首次证实了BACE1和内源性Aβ作为新型PRP复合体的角色，也为理解记忆巩固的分子机制开辟了新视角。该研究成果发表在《Neuroscience》杂志上。

研究主要采用了以下关键技术方法：使用米诺环素(MIN)特异性抑制BACE1活性；通过新颖物体识别(NOR)测试评估长时程记忆；采用环境富集(EE)作为行为标记范式中的新颖刺激；使用Western blotting等分子生物学技术检测蛋白质表达；实验对象为40只成年雄性Wistar大鼠。

【Animal ethics and experimental design】
研究遵循印度动物伦理委员会(IAEC)指南，使用40只成年雄性Wistar大鼠，通过严格的实验设计确保结果可靠性。

【Effect of BACE1 inhibition on NOR-LTM consolidation through EE mediated BT】
研究发现BACE1抑制显著损害了EE介导的NOR-LTM巩固，证明BACE1及其产物内源性Aβ是行为标记过程中不可或缺的分子。EE暴露能诱导BACE1和Aβ的合成，这些分子与PKMζ信号通路相互作用，共同促进记忆巩固。

【Discussion】
讨论部分强调，这是首次在体内条件下证实BACE1和内源性Aβ作为新型PRP复合体参与EE介导的行为标记现象。研究不仅扩展了对LTM巩固分子机制的理解，还为神经退行性疾病特别是AD的记忆障碍治疗提供了潜在靶点。

【CRediT authorship contribution statement】
Medha Kaushik作为第一作者负责研究构思、数据分析和论文撰写；Shiv Dutt Joshi和Suhel Parvez作为通讯作者提供项目指导和监督；团队其他成员在实验执行、数据收集和论文修订等方面做出贡献。

这项研究的科学意义在于：首先，它挑战了传统观点，证明与AD病理相关的BACE1和Aβ在正常生理状态下具有重要的记忆功能；其次，研究建立了环境富集、BACE1/Aβ和PKMζ之间的功能联系，为理解记忆巩固的分子网络提供了新框架；最后，这些发现可能启发新的治疗策略，通过调节BACE1活性和Aβ水平来改善神经退行性疾病的记忆症状。研究也存在一些局限，如未完全阐明BACE1/Aβ与PKMζ相互作用的具体机制，这为未来研究指明了方向。