NRF2通路激活预示肺癌不良预后：抗氧化干预的警示性研究

这篇综述通过分析2167例肺癌患者的转录组数据，揭示NRF2（核因子E2相关因子2）通路激活与不良临床结局的显著关联。研究采用14基因NRF2特征谱（HR=1.59，p=1.3E-9），发现高表达组在总生存期（OS）、首次进展（FP）和进展后生存（PPS）中均表现更差，尤其在腺癌、淋巴结阴性及女性患者中更为显著。研究警示NRF2诱导化合物（如白藜芦醇、萝卜硫素）在癌症高风险人群中的潜在风险，强调需结合临床背景评估NRF2靶向干预策略。

　　

摘要

肺癌作为全球癌症相关死亡的主因，其发病机制与衰老分子特征（如DNA修复受损、应激耐受下降）密切相关。NRF2作为氧化应激防御的核心调控因子，在衰老组织中发挥保护作用，但可能被癌细胞劫持以促进肿瘤进展和治疗抵抗。本研究通过KM Plotter数据库分析2167例患者数据，发现14基因NRF2激活特征与不良预后显著相关，为抗氧化干预策略提供了重要警示。

引言

肺癌年死亡人数达180万，非小细胞肺癌（NSCLC）占多数且多发于老年人。NRF2通过调控抗氧化、解毒、DNA修复等基因维持细胞稳态，但其在癌症中的双重角色引发争议。本研究旨在评估NRF2通路激活对肺癌预后的预测价值，尤其关注NRF2诱导化合物的潜在影响。

方法

研究整合Gene Expression Omnibus（GEO）的微阵列数据，采用MAS5算法标准化表达值。核心14基因NRF2特征谱（含AKR1C3、NQO1等）通过加权平均表达量化。生存分析采用Cox比例风险模型，最佳截断值通过多重检验校正确定（FDR≤20%）。

结果

• 总体生存：NRF2高表达组OS风险比（HR）达1.59（p=1.3E^-9），腺癌患者HR升至1.94（p=8.1E^-8），女性患者风险最高（HR=2.44）。
• 首次进展：全队列FP的HR为1.61（p=2.6E^-5），淋巴结阴性患者风险增加85%。
• 进展后生存：高表达组PPS风险升高60%（p=0.002），吸烟者HR达2.3（p=0.0081）。

讨论

NRF2在衰老与癌症中呈现"双刃剑"效应：其激活可延长模式生物寿命（如线虫skn-1通路），但癌细胞通过KEAP1突变或CDK20相互作用导致NRF2持续激活，促进化疗耐药（如顺铂）和免疫逃逸。研究强调需警惕白藜芦醇等NRF2诱导剂的潜在风险，尤其对肺癌高风险人群。

局限性与展望

回顾性设计和微阵列技术的局限性提示需前瞻性验证。未来研究应探索NRF2下游代谢节点（如谷胱甘肽合成酶GCLM）的靶向抑制策略，并结合液体活检技术实现动态监测。

（注：全文严格依据原文数据，专业术语如NRF2、KEAP1等均保留英文缩写及符号规范，统计数值与原文一致。）