盐皮质激素受体通过诱导自噬调控肥胖高血压小鼠血管损伤的机制研究

本研究针对代谢紊乱（肥胖合并高血压）中血管损伤的机制展开探索，发现盐皮质激素受体（MR）通过调控自噬通路加剧血管功能障碍。研究人员通过构建内皮细胞特异性MR敲除小鼠模型及人脐静脉内皮细胞（HUVECs）实验，证实MR拮抗剂finerenone可降低自噬相关蛋白（LC3、mTOR）表达，并调节eNOSThr495/Ser1177磷酸化平衡，为代谢性血管病变提供新治疗靶点。

　　

代谢紊乱已成为全球公共卫生挑战，其中肥胖与高血压的共病状态显著增加心血管风险。既往研究表明，醛固酮-盐皮质激素受体（MR）系统异常激活与代谢性疾病密切相关，但其在血管损伤中的具体机制尚未阐明。尤其令人困惑的是，为何部分患者即使控制血压和体重仍出现血管功能恶化？这一临床难题促使研究人员深入探索MR在代谢性血管病变中的分子作用。

北京某研究团队通过构建高脂饮食联合血管紧张素II（AngII）诱导的肥胖高血压小鼠模型，首次揭示内皮细胞MR通过自噬途径调控血管损伤的机制。研究发现，代谢紊乱小鼠血浆醛固酮水平升高伴随主动脉MR表达增加，导致血管舒张功能受损、管壁增厚。通过内皮细胞特异性MR敲除实验，团队发现该干预可逆转血管功能障碍，并降低自噬标志物LC3-II和mTOR的表达。在HUVECs实验中，醛固酮通过MR依赖途径激活自噬，而新型MR拮抗剂finerenone不仅能抑制该过程，还可调节内皮型一氧化氮合酶（eNOS）关键位点磷酸化（降低eNOS^Thr495、增加eNOS^Ser1177），相关成果发表于《Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases》。

关键技术方法包括：1）使用D12492高脂饲料喂养C57BL/6J小鼠4个月构建肥胖模型；2）AngII诱导高血压；3）脉冲波速度（PWV）检测主动脉僵硬度；4）内皮细胞特异性MR敲除小鼠模型构建；5）HUVECs培养及自噬流检测。

【背景】
代谢紊乱与血管病变存在明确关联，但MR的调控机制尚不清晰。研究团队注意到临床中醛固酮水平与代谢异常患者的血管损伤程度呈正相关，这成为研究切入点。

【动物模型】
采用雌性C57BL/6J小鼠，通过高脂饮食联合AngII灌注成功构建肥胖高血压模型。该模型表现出典型代谢异常特征：体重、血压、血糖血脂显著升高，伴随血浆醛固酮水平上升2.3倍。

【代谢紊乱特征】
实验组小鼠主动脉PWV值增加41%，提示血管弹性下降。免疫荧光显示主动脉内皮MR表达较对照组升高3倍，与血管舒张功能受损直接相关。

【讨论】
研究首次阐明MR通过双重机制加剧血管损伤：一方面激活自噬通路导致内皮细胞稳态失衡，另一方面通过调节eNOS磷酸化影响血管张力。特别值得注意的是，finerenone对eNOS^Ser1177的激活作用提示其可能超越传统MR拮抗剂的单纯阻断效应。

【结论】
该研究证实内皮MR是代谢性血管损伤的关键介质，其通过自噬-LC3/mTOR通路及eNOS磷酸化调控网络发挥作用。临床转化意义在于：1）为MR拮抗剂（如finerenone）治疗代谢相关血管病变提供理论依据；2）提出监测主动脉PWV和血浆醛固酮可作为早期预警指标；3）揭示自噬调控可能是改善血管功能的新策略。这些发现对理解代谢综合征患者心血管并发症机制具有重要价值。