丁酸通过BDNF/TrkB信号通路改善帕金森病小鼠模型的异常睡眠结构

本研究针对帕金森病(PD)患者普遍存在的睡眠障碍问题，通过MPTP诱导的PD小鼠模型，揭示了肠道菌群代谢产物丁酸(butyrate)通过激活BDNF-TrkB通路改善异常睡眠结构的机制。研究发现PD小鼠表现为白天NREM睡眠减少、夜间睡眠碎片化，且与肠道丁酸水平下降显著相关；外源性补充丁酸或酵母β-葡聚糖可恢复正常睡眠节律，并缓解运动障碍和神经炎症。该研究为PD相关睡眠障碍提供了新型肠道靶向治疗策略，发表于《npj Parkinson's Disease》。

　　

睡眠障碍困扰着70%以上的帕金森病(PD)患者，表现为失眠、日间过度嗜睡和快速眼动睡眠行为障碍等，不仅严重影响生活质量，还可能加速α-突触核蛋白(a-synuclein)病理进展。然而现有多巴胺能药物对睡眠症状改善有限，且可能加重紊乱。更棘手的是，睡眠障碍的复杂成因涉及神经炎症、神经递质失衡等多重因素，而缺乏理想动物模型制约着机制研究。与此同时，越来越多的证据表明肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸(SCFA)与睡眠调节密切相关——肠道被称为"第二大内分泌器官"，能合成90%的血清素和γ-氨基丁酸(GABA)。有趣的是，PD患者早期就表现出产丁酸菌减少和丁酸水平下降，这能否成为干预睡眠障碍的新靶点？

苏州大学附属第二医院的研究团队在《npj Parkinson's Disease》发表的研究给出了肯定答案。通过MPTP诱导的亚急性PD小鼠模型，研究人员首次系统描绘了PD相关睡眠障碍的特征图谱：小鼠白天非快速眼动(NREM)睡眠减少40分钟，夜间却反常增加48分钟，伴随睡眠碎片化（觉醒-NREM转换频率增加2倍）和慢波活动(SWA)减弱。16S rRNA测序和GC-MS分析揭示，这种异常与肠道菌群失调（阿克曼菌Akkermansia muciniphila减少60%）及丁酸水平下降显著相关。更重要的是，粪便丁酸含量与白天NREM睡眠时长呈强正相关(r=0.82)。

研究采用EEG/EMG多导睡眠监测、微生物组测序、免疫荧光染色等技术，发现连续3周补充丁酸可显著改善睡眠结构：使白天NREM睡眠增加30%，夜间觉醒延长15%，并减少50%的睡眠片段化。这种改善不依赖多巴胺系统（左旋多巴和普拉克索无效），而是通过激活脑源性神经营养因子(BDNF)及其受体TrkB实现。实验显示，丁酸使纹状体BDNF表达提升2倍，p-TrkB/TrkB比值增加1.8倍；而TrkB激动剂7,8-DHF可模拟丁酸效果，抑制剂ANA-12则完全阻断其作用。

机制上，丁酸通过BDNF-TrkB通路抑制神经炎症：在MPTP小鼠的下丘脑、丘脑等睡眠调控关键脑区，小胶质细胞标记物IBA-1⁺细胞密度增加3倍，而丁酸干预使其降低40%。ELISA检测显示，丁酸使脑组织TNF-α水平下降35%，这种抗炎作用同样被ANA-12逆转。研究还创新性地采用酵母β-葡聚糖（丁酸前体）进行干预，发现其能增加肠道丁酸产量2.5倍，并产生与直接补充丁酸相当的睡眠改善效果。

这项研究具有三重突破性：首次在PD模型中建立睡眠-菌群-脑轴的完整证据链；阐明BDNF-TrkB通路是丁酸改善睡眠的核心靶点；发现β-葡聚糖作为安全替代方案的潜力。为临床提供了新思路——通过膳食纤维干预肠道菌群，或可规避现有药物副作用，实现对PD睡眠障碍的"治本"调节。

局限性在于未阐明丁酸调控BDNF的具体分子途径（是否涉及组蛋白去乙酰化酶抑制？），且缺乏特定脑区神经元活动的直接证据。未来研究可结合光纤记录技术，揭示下丘脑等核团在丁酸介导睡眠调节中的动态变化。此外，昼夜节律基因与丁酸代谢的交互作用也值得深入探索。

这项由Wen-Xiang Duan和Wei-Ye Xie共同完成的研究，为理解脑肠轴在神经系统疾病中的作用提供了范式转变。正如编辑推荐所述："从肠道入手解决脑部问题，这项研究为帕金森病的非运动症状管理开辟了新航道。"