G0S2通过调控Treg代谢重塑非小细胞肺癌免疫微环境的机制及临床意义

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗响应率低的临床难题，通过多组学分析揭示了Treg细胞代谢基因G0S2的关键作用。研究人员构建了包含TIMP1、BIRC3等7个基因的预后模型，证实G0S2过表达促进肿瘤进展并增加Treg浸润，为开发新型免疫治疗靶点提供了理论依据。该成果发表于《npj Precision Oncology》，对实现NSCLC精准治疗具有重要转化价值。

　　

肺癌作为癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%-90%。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)的应用显著改善了部分患者预后，但整体响应率不足20%，肿瘤微环境(TME)中调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制是重要原因。Treg通过分泌IL-10、TGF-β等抑制因子，竞争性消耗IL-2，并诱导腺苷产生，形成免疫豁免微环境。现有靶向Treg的策略如抗CTLA-4抗体、OX40激动剂等面临靶向特异性不足和免疫相关不良反应(irAE)等挑战，亟需发现更精准的调控靶点。

中国医科大学附属第一医院联合多家机构的研究团队在《npj Precision Oncology》发表重要成果。研究整合60例NSCLC患者临床数据、TCGA/ GEO数据库及单细胞测序，发现G0S2是调控Treg代谢功能的关键分子。通过构建七基因(TIMP1、BIRC3、G0S2、PRKCB、PDE4B、CD52、ACP5)预后模型，证实G0S2过表达与不良预后显著相关。动物实验显示G0S2促进肿瘤生长并增加Treg浸润，为NSCLC免疫治疗提供了新靶点。

研究采用多组学整合分析技术，关键技术包括：1) 60例接受PD-1/PD-L1治疗NSCLC患者的淋巴细胞亚群流式分析；2) TCGA/GEO数据库的批量RNA-seq与GSE127465单细胞数据联合分析；3) WGCNA共表达网络构建；4) LASSO回归预后模型建立；5) LLC小鼠原位肺癌模型验证G0S2功能。

外周血淋巴细胞亚群分布特征
分析60例NSCLC患者治疗前后外周血样本发现，响应组CD4⁺/CD8⁺T细胞比例显著升高，但Treg比例无统计学差异，提示循环Treg不能反映肿瘤局部免疫状态。

单细胞解析T细胞异质性
对41,202个细胞进行scRNA-seq分析，鉴定出16个亚群包括Tfh、细胞毒性T细胞等。伪时序分析揭示Treg存在两个亚群(C1/C2)，分别富集于不同分化轨迹终点，其中C1亚群高表达免疫抑制相关基因。

WGCNA共表达网络构建
基于Treg浸润评分，发现棕色模块(cor=0.81)与Treg功能最相关。差异表达分析筛选出26个Treg代谢关键基因，包括G0S2等脂代谢相关分子。

预后模型建立与验证
LASSO回归构建的七基因模型将患者分为高低风险组，高风险组3年生存率显著降低(HR=1.72)。模型在5个独立队列中验证有效，Nomogram预测1年生存率AUC达0.82。

G0S2的促癌机制
体内实验显示，LLC-G0S2OE小鼠生存期缩短29天，肿瘤重量增加2.1倍(P<0.01)。流式检测发现肿瘤组织Treg(CD4⁺Foxp3⁺)比例升高37%，而外周免疫细胞无变化，证实G0S2特异性调控肿瘤局部Treg浸润。

该研究首次阐明G0S2通过重塑Treg代谢促进NSCLC免疫逃逸的分子机制。临床样本验证显示G0S2^high患者中位生存期缩短14个月(P=0.003)，其蛋白水平与淋巴结转移正相关(r=0.42)。研究创新性地将代谢调控与免疫检查点联系起来，为开发靶向Treg代谢的联合治疗方案提供理论依据。建立的七基因模型可精准预测免疫治疗响应，MSI和TIDE评分显示低风险组更可能从ICI治疗中获益。这些发现对突破NSCLC免疫治疗瓶颈具有重要转化价值。