AI驱动的脑渗透性Galectin-3抑制剂FJMU1887的发现及其在阿尔茨海默病治疗中的双重抗炎与认知改善作用

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中Galectin-3(Gal-3)介导的神经炎症这一关键病理环节，通过AI驱动的虚拟筛选技术，开发出新型小分子抑制剂FJMU1887。该化合物具有优异的血脑屏障(BBB)穿透性，可特异性阻断Gal-3/TREM2相互作用，显著抑制小胶质细胞活化，减少Aβ沉积，并在5×FAD和oAβ小鼠模型中改善认知功能，为AD治疗提供了全新策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其治疗面临两大困境：现有药物仅能缓解症状，无法阻断疾病进程；而针对Aβ的单抗类药物存在给药不便、成本高昂等问题。近年研究发现，Galectin-3(Gal-3)这一碳水化合物结合蛋白在AD患者脑中异常高表达，能通过激活小胶质细胞、促进神经炎症和Aβ聚集形成"恶性循环"。更棘手的是，现有Gal-3抑制剂如TD139因无法穿透血脑屏障，难以发挥中枢治疗作用。

福建医科大学的研究团队另辟蹊径，采用自主研发的Llama-Gram深度学习模型，对160万化合物库进行智能筛选，最终锁定具有优化药代动力学特性的先导化合物FJMU1887。这项突破性研究发表在《Pharmacological Research》上，揭示了该化合物通过双重机制——抑制Gal-3活性并阻断其与TREM2的相互作用，成功打破神经炎症与Aβ沉积的恶性循环。

研究团队运用了多项关键技术：AI驱动的虚拟筛选技术（Llama-Gram模型）、分子对接模拟、生物物理结合实验（MST/FRET/FCS）、体外血脑屏障穿透评估（PAMPA-BBB）、在体脑灌注实验，以及5×FAD和oAβ诱导的两种AD小鼠模型的行为学测试。所有动物实验均使用14月龄雄性5×FAD小鼠和ICR小鼠。

3.1. 虚拟筛选与体外验证
通过Llama-Gram模型从160万化合物中筛选出40个候选分子，其中FJMU1887在体外表现出最优的Gal-3结合力（K_d=1.55 μM）和抗炎活性（抑制TNF-α的IC₅₀=2.36 μM）。

3.3. 结合特性与机制解析
FJMU1887通过氢键结合Gal-3的碳水化合物识别域(CRD)，并利用FRET和FCS实验证实其可逆性阻断Gal-3/TREM2相互作用，这可能是其抑制小胶质细胞过度活化的关键。

3.7. 血脑屏障穿透性
PAMPA-BBB显示FJMU1887的渗透系数(6.10×10^-6 cm/s)显著优于临床药物他克林，脑灌注实验证实其虽受P-gp外排影响，但1小时后海马/血浆浓度比仍达1.71。

3.10-3.12. 认知改善效应
在两种AD模型中，20 mg/kg剂量组表现出显著疗效：Y迷宫测试显示5×FAD小鼠辨别指数恢复至正常水平；恐惧条件反射实验中，oAβ模型小鼠的冻结时间从15秒延长至35秒（P<0.001）。

3.17-3.19. 神经保护机制
治疗30天后，5×FAD小鼠的海马区出现三大改变：Gal-3表达降低62%、IBA1⁺活化小胶质细胞减少、PSD95⁺突触密度增加2.3倍。高分辨率成像显示，DG区的C3⁺补体沉积减少与突触再生呈空间相关性。

3.20. 代谢组学启示
血浆代谢组发现FJMU1887可逆转AD相关的代谢紊乱，特别是恢复"突触小泡循环"和"胆碱能突触"通路活性，这与其促进海马区乙酰胆碱释放的行为学结果相互印证。

这项研究的意义在于：首次证实小分子Gal-3抑制剂可同时实现抗炎（抑制NF-κB磷酸化）与促清除（减少Aβ沉积）双重功效。相较于处于临床阶段的抗体药物TB006，FJMU1887具有口服生物利用度高、生产成本低的优势。值得注意的是，该化合物对fAβ诱导的Gal-3上调具有选择性抑制作用，而不影响基础表达，这种"病理选择性"可能带来更好的安全性。

未来研究需解决两个关键问题：一是通过结构优化降低P-gp外排，二是验证其对tau病理的影响。随着True Binding公司抗Gal-3抗体获FDA快速通道认定，本研究为小分子Gal-3抑制剂的开发提供了重要范式，标志着AD治疗策略从单纯靶向Aβ向多靶点干预的重要转变。