白芍总苷通过抑制ZBP1介导的足细胞PANoptosis改善狼疮性肾炎的机制研究

本研究针对狼疮性肾炎(LN)缺乏有效治疗手段的临床难题，首次揭示了传统中药白芍总苷(TGP)通过调控STAT2-ZBP1轴抑制足细胞PANoptosis（整合凋亡、焦亡和坏死性凋亡的新型细胞死亡途径）的关键机制。研究人员通过生物信息学分析、MRL/lpr小鼠模型及体外实验证实，ZBP1是LN中PANoptosis的核心调控因子，而TGP能显著改善肾脏病理损伤，为LN治疗提供了新靶点和临床转化策略。该成果发表于《Phytomedicine》，为传统中药现代化研究提供了范式。

　　

狼疮性肾炎(LN)作为系统性红斑狼疮(SLE)最严重的并发症之一，正严重威胁着育龄期女性的健康。尽管免疫抑制剂的应用取得一定进展，但现有治疗伴随感染、骨质疏松等副作用，且约30%患者最终进展至终末期肾病。这种临床困境源于对LN发病机制认知的不足——近年研究发现，凋亡、焦亡(pyroptosis)和坏死性凋亡(necroptosis)等程序性细胞死亡形式可能参与其中，但三者如何协同作用仍是未解之谜。更令人振奋的是，2019年新提出的PANoptosis概念（一种整合上述三种死亡方式的炎症性细胞死亡）为理解LN提供了全新视角，但该机制在LN中的作用尚属空白。与此同时，源自芍药的传统中药白芍总苷(TGP)虽在LN临床治疗中展现疗效，其分子机制却始终蒙着神秘面纱。

广东省中医院的研究团队在《Phytomedicine》发表的研究，犹如一把钥匙解开了这些谜团。通过分析GEO数据库中4组LN患者及动物模型的肾脏转录组数据，研究人员首次发现PANoptosis相关通路在LN肾脏中显著富集。在经典的MRL/lpr自发狼疮小鼠模型中，采用HE染色、蛋白尿检测等技术证实TGP可显著改善肾小球损伤；更通过TUNEL染色、流式细胞术等发现TGP能抑制足细胞死亡。分子机制研究揭示，TGP通过下调转录因子STAT2，显著降低ZBP1（一种能感知病毒感染的应激蛋白）的表达，从而阻断PANoptosome（由caspase1/8、ASC等蛋白组成的死亡复合体）的组装。当研究人员强制过表达ZBP1时，TGP的治疗效果被明显抵消，这如同基因水平的"反证实验"，确凿证实ZBP1是TGP发挥作用的关键靶点。

研究首先通过GSEA分析GSE112943等4个数据集，发现PANoptosis相关基因集在LN组显著富集。动物实验显示，TGP治疗使MRL/lpr小鼠蛋白尿降低42%，肾小球硬化评分改善35%。免疫组化结果显示，TGP组肾脏ZBP1阳性细胞数减少68%，同时caspase-3（凋亡标志）、GSDMD-N（焦亡标志）和p-MLKL（坏死性凋亡标志）表达均显著下降。体外实验中，TGP处理使LPS诱导的足细胞LDH释放率从45%降至18%，流式检测显示PANoptosis细胞比例由32%降至11%。STAT2 siRNA转染实验证实，敲低STAT2可模拟TGP对ZBP1的抑制作用。

该研究不仅首次阐明ZBP1介导的足细胞PANoptosis是LN肾损伤的关键机制，更创新性地揭示TGP通过STAT2-ZBP1轴发挥治疗作用。与传统免疫抑制剂相比，TGP具有多靶点、低毒性的独特优势——既能调控死亡通路，又保留免疫调节功能。这些发现为LN精准治疗提供新思路：未来可开发ZBP1抑制剂，或通过检测ZBP1表达实现个体化用药。从更广阔的视角看，该研究为传统中药的现代化研究树立典范，证明古老药方完全可能蕴含解决现代医学难题的智慧。正如作者在讨论中指出，这项"中西医结合"的研究既深化了对LN发病机制的理解，又推动TGP向临床转化迈出关键一步，其科学价值与临床意义均不可小觑。