柚皮苷通过抑制CaMKⅡ/Drp1/Bcl-2通路改善脓毒症心肌病心律失常的机制研究

本研究针对脓毒症心肌病(SCM)伴随的致死性心律失常难题，发现天然二氢黄酮化合物柚皮苷(Nar)通过调控CaMKⅡ/Drp1/Bcl-2信号轴，显著改善线粒体功能障碍和心肌电生理紊乱。研究人员综合运用网络药理学、分子动力学模拟及光学标测技术，证实Nar可降低心律失常易感性并提升心功能，为SCM治疗提供了新型植物药候选分子。

　　

脓毒症每年导致全球1100万人死亡，其中脓毒症心肌病(SCM)因伴随进行性心律失常成为临床救治难点。现有治疗面临两大困境：传统抗心律失常药物如胺碘酮存在严重副作用，而针对炎症风暴的疗法难以改善心肌电生理紊乱。西南医科大学附属医院团队发现，柑橘类水果中的天然成分柚皮苷(Naringenin)具有多重心血管保护作用，但其对SCM心律失常的调控机制尚不明确。

研究人员通过脂多糖(LPS)诱导的小鼠SCM模型和H9c2细胞实验，结合网络药理学预测与分子对接技术，锁定Bcl-2为关键靶点。采用超声心动图、心电图和离体心脏光学标测技术评估心功能，通过分子动力学模拟验证药物-靶点结合稳定性。实验设计涵盖体内、离体和体外三个维度，并设置胺碘酮和CaMKII抑制剂对照。

【Naringenin prevented LPS-induced myocardial injury and inflammation】
病理染色显示Nar预处理显著减轻心肌水肿，血清CK-MB、LDH和AST水平较LPS组降低50%以上。炎症因子TNF-α、IL-6的mRNA表达被抑制，证实其抗炎作用。

【DISCUSSION】
研究揭示Nar通过三重机制发挥作用：①抑制CaMKⅡ磷酸化，阻断Drp1^Ser616位点磷酸化，改善线粒体分裂-融合失衡；②上调Bcl-2表达减少心肌细胞凋亡；③稳定动作电位时程，降低室颤阈值。光学标测显示Nar组心脏传导速度提升30%，异位搏动减少75%。

该研究首次阐明Nar通过CaMKⅡ/Drp1/Bcl-2通路改善SCM心律失常的分子机制，其疗效优于胺碘酮且无毒性。分子动力学模拟显示Nar与Bcl-2蛋白结合能达-8.9 kcal/mol，结合构象稳定。研究为开发植物源抗心律失常药物提供理论依据，论文发表于《Phytomedicine》时被编辑部评价为"开辟了脓毒症心脏保护的新视角"。

局限性在于未探讨Nar对其他离子通道的影响，作者建议后续研究可结合膜片钳技术完善电生理机制。这项由四川省科技计划等项目资助的成果，标志着我国在天然药物心血管保护研究领域取得重要突破。