糖肾方通过调控BAX介导的细胞焦亡与凋亡交互作用缓解阿霉素诱导的肾毒性

本研究针对阿霉素(DOX)临床应用中的严重肾毒性问题，由中国医学科学院团队开展糖肾方(TSF)保护机制研究。通过体内外实验证实TSF通过靶向调控BAX蛋白，抑制肾小球足细胞凋亡与NLRP3介导的焦亡(pyroptosis)，显著改善蛋白尿和组织病理损伤。首次发现人参皂苷Rb1是TSF中抑制BAX最有效的活性成分，为化疗肾损伤提供新型中药治疗方案。

　　

阿霉素(DOX)作为经典的蒽环类抗癌药，在治疗血液肿瘤和骨肉瘤中不可或缺，但其剂量限制性肾毒性却成为临床难题。这种肾损伤主要表现为蛋白尿和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，最终导致肾功能衰竭。究其根源，位于肾小球滤过屏障关键位置的足细胞(podocyte)损伤是核心病理环节。当这些具有特殊突起的细胞发生凋亡或焦亡(pyroptosis)时，滤过屏障完整性被破坏，蛋白质就会漏入尿液。虽然中药复方糖肾方(TSF)在糖尿病肾病中展现出肾脏保护作用，但其能否对抗化疗药物肾毒性仍是未解之谜。

中国医学科学院的研究团队在《Phytomedicine》发表的研究中，创新性地揭示了TSF通过调控BAX蛋白介导的细胞死亡双重机制缓解DOX肾毒性的分子靶点。研究采用DOX大鼠模型和MPC5小鼠足细胞系，结合蛋白质芯片、生物信息学分析和分子对接等技术，发现TSF能显著提升足细胞标志物WT1和nephrin表达，同时降低焦亡标志蛋白GSDMD水平。更引人注目的是，从TSF血药成分中鉴定出的人参皂苷Rb1显示出最强的BAX抑制活性，为中药现代化研究提供了范例。

关键技术方法
研究整合多组学技术：1) 采用大鼠肾细胞因子芯片筛选TSF作用靶点；2) 通过基因本体(GO)分析揭示凋亡/焦亡相关通路；3) 运用CDOCKER算法对TSF入血成分进行BAX分子对接；4) 结合免疫荧光共定位验证BAX/BCL2蛋白动态变化；5) 使用BAX激活剂BTSA1进行功能回复实验。

主要研究结果

基础生理指标与肾脏病理
DOX模型组大鼠出现显著体重下降和蛋白尿，肾组织呈现典型FSGS病变。TSF治疗不仅使尿蛋白降低42%，还明显改善肾小球硬化评分。电镜观察显示TSF能维持足细胞足突结构，减少基底膜暴露。

细胞死亡机制解析
通过差异表达分析发现，TSF显著下调促凋亡因子BAX而上调抗凋亡蛋白BCL2。共聚焦显微镜显示BAX在TSF组足细胞中的荧光强度降低67%，同时焦亡执行蛋白GSDMD的阳性信号减少。体外实验证实，BAX激活剂BTSA1可逆转TSF对MPC5细胞的保护作用。

活性成分筛选验证
从TSF入血成分中锁定3种与BAX结合能最高的化合物：人参皂苷Rb1、三七皂苷R1和柚皮苷。Western blot证实人参皂苷Rb1抑制BAX效果最佳，使MPC5细胞焦亡率降低至DOX组的31%。

结论与展望
该研究首次阐明TSF通过"一靶双效"机制——即通过BAX同时调控凋亡与焦亡两条死亡通路来保护足细胞。这不仅为理解中药多靶点作用提供分子证据，更开创性地将中药复方研究推进到精准靶标鉴定层面。特别是人参皂苷Rb1的发现，为开发低毒高效的化疗肾保护剂奠定基础。未来研究可进一步优化TSF有效成分组合，探索其在其他化疗药物肾毒性中的应用价值。