综述：基于循证药学的二甲双胍在糖尿病前期临床实践与合理用药研究

（编辑推荐）本综述系统梳理了二甲双胍（Metformin）治疗糖尿病前期（Prediabetes）的循证证据，涵盖不同剂型（缓释/肠溶制剂）、剂量效应关系（500-2000 mg/day）、作用机制（AMPK/GLUT4/SCD-1通路）及特殊人群应用（CKD/CVD/妊娠）。重点解析其通过抑制肝糖输出、改善胰岛素敏感性实现血糖控制，并探讨与GLP-1RA/SGLT2i联用策略，为临床合理用药提供循证依据。

　　

二甲双胍在糖尿病前期管理中的多维价值

临床现状与剂型选择
糖尿病前期作为血糖异常但未达糖尿病诊断标准的过渡状态，全球患病率高达10.6%（IGT）和6.2%（IFG）。二甲双胍作为核心干预药物，现有普通片、肠溶片和缓释片三种剂型。缓释制剂通过胃肠道缓慢释放，血药浓度更稳定且每日一次给药显著提升依从性。16周RCT证实，缓释片每日一次与普通片每日2-3次等效降低HbA1c 1.0%-2.0%。值得注意的是，酒精会加剧所有剂型的乳酸酸中毒风险。

剂量优化与个体化治疗
剂量效应研究表明，500 mg/day可使HbA1c降低0.6%，2000 mg/day达最大降幅2.0%。中国指南建议对生活方式干预无效的高危患者（BMI≥35 kg/m²或HbA1c≥6.0%）启动药物治疗。eGFR<45 mL/min/1.73 m²需减量，<30 mL/min/1.73 m²禁用。肥胖患者更易从二甲双胍的减重效应（DPP研究中平均减重2.5 kg）及脂代谢调节中获益。

多靶点作用机制解析
二甲双胍通过AMPK依赖途径抑制肝糖生成，降低PC、MPC1/2等关键酶活性。在肌肉组织促进GLUT4膜转位，增强胰岛素敏感性。脂代谢方面，通过抑制SCD-1减少单不饱和脂肪酸（MUFA）生成，降低DAG等脂毒性物质。最新动物实验显示，其能缓解内质网应激，下调CHOP/Bax表达，保护β细胞功能。肠道菌群调控也被认为是其改善糖代谢的新机制。

循证证据与临床获益
DPP研究证实二甲双胍使糖尿病风险降低31%，中国CDPP研究显示联合生活方式干预可额外降低17%风险。UKPDS随访24年发现，早期使用使心梗风险下降31%。对于合并症患者：

• CKD患者：eGFR 30-45时剂量限制≤1000 mg/day，KDIGO指南提示不增加乳酸酸中毒风险
• 妊娠人群：虽为FDA B类药，但ACOG仍推荐胰岛素作为首选
• 心血管疾病：对慢性心衰非禁忌，但急性心衰需停用
• 肿瘤患者：2022年专家共识支持其辅助抗癌作用

安全性与用药警示
20%-30%患者出现胃肠道反应，缓释制剂可降低发生率。维生素B₁₂缺乏风险需长期监测，尤其合用PPI/H2RA时。乳酸酸中毒高危因素包括联用碳酐酶抑制剂、造影剂等。值得注意的是，2023版专家共识强调，规范用药下实际乳酸酸中毒发生率极低。

未来挑战与精准医疗
中国人群特异性证据不足是当前主要局限，需开展5年以上随访研究明确IFG/IGT亚组差异。对于特殊人群（如eGFR 30-45的老年患者），需建立风险分层模型。联合治疗中，SGLT2i/GLP-1RA与二甲双胍的协同机制仍需深入探索。

（注：全文严格基于原文证据链缩编，未引入外部结论）