5xFAD小鼠模型中重复社会应激的差异易感性导致突触可塑性损伤与认知缺陷

本研究针对阿尔茨海默病(AD)与应激相关障碍共病的临床问题，通过重复社交挫败应激(RSDS)模型，揭示了5xFAD转基因小鼠相比野生型(WT)表现出更高的应激易感性(Sus)，并首次发现该易感性与外周CD8+/CD4+记忆T细胞异常增殖、脑内炎症通路激活及突触可塑性相关基因表达紊乱显著相关。研究采用CyTOF质谱流式、RNA测序等前沿技术，证实应激易感性通过外周-中枢免疫联动机制加剧AD早期认知功能障碍，为AD的应激干预策略提供了新靶点。

　　

在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病(AD)已成为最棘手的神经退行性疾病之一。令人惊讶的是，约40%的AD患者同时患有抑郁症等应激相关障碍，这种共病现象背后的生物学机制却始终成谜。传统观点认为AD是单纯的脑部疾病，但最新证据表明，外周免疫系统的异常激活可能是连接心理应激与神经退化的关键桥梁。这一科学问题吸引了美国西奈山伊坎医学院的研究团队，他们通过精巧设计的动物实验，首次揭示了应激如何像"分子风暴"一般席卷全身，最终摧毁大脑的认知防线。

研究团队采用多组学联用策略，核心技术包括：1) 重复社交挫败应激(RSDS)行为范式建立小鼠应激模型；2) 质谱流式(CyTOF)检测外周免疫细胞亚群；3) 高通量RNA测序解析海马区转录组特征；4) 新物体识别(NOR)测试评估认知功能。实验选用2月龄(相当于人类青年期)的5xFAD转基因小鼠和野生型(WT)对照，该年龄段小鼠尚未出现明显淀粉样斑块，有助于捕捉AD最早期的病理变化。

动物模型构建
通过10天RSDS方案，研究人员观察到5xFAD小鼠应激敏感率(67%)显著高于WT(42%)。在NOR测试中，应激敏感的5xFAD-Sus组辨别指数较对照组降低32%，而WT-Sus组仅降低15%，证实AD遗传背景加剧了应激诱导的认知损伤。

外周免疫特征
CyTOF分析揭示惊人发现：5xFAD-Sus小鼠外周血中CD8⁺效应记忆T细胞(T_EM)增加2.1倍，CD4⁺中央记忆T细胞(T_CM)增加1.8倍，这种改变在WT-Sus组中完全缺失。这些"武装到牙齿"的记忆T细胞可能通过血脑屏障侵袭中枢神经系统。

中枢分子机制
RNA测序显示5xFAD-Sus小鼠海马区呈现独特的免疫-突触双通路紊乱：补体系统基因(C1qa/b/c)上调3-5倍，同时突触可塑性关键调控因子(如Arc、Egr1)表达显著受抑。相比之下，WT-Sus组主要表现细胞骨架相关基因异常，提示AD模型存在特异性病理机制。

讨论与展望
这项发表于《Progress in Neurobiology》的研究首次绘制出"应激-外周免疫-中枢神经"的完整病理图谱，提出三重突破性观点：1) 应激敏感性可能是AD的早期预警标志；2) CD8⁺/CD4⁺T细胞亚群或成新型生物标志物；3) 针对应激易感个体的免疫调节干预有望延缓AD进程。特别值得注意的是，研究捕捉到AD临床前阶段的微妙变化，为实施"时间窗"治疗策略提供了黄金契机。通讯作者Giulio Pasinetti教授强调："这项发现如同找到了应激与AD之间的分子罗盘，指引我们开发精准的免疫-神经调控联合疗法。"未来研究将聚焦于解析特定T细胞亚群穿越血脑屏障的具体机制，以及开发靶向记忆T细胞的生物制剂。