虾青素通过调控NOX4/Fractalkine/Nrf2/AP-1通路改善糖尿病心肌病和肾病的机制研究

本研究针对糖尿病并发症中氧化应激和炎症的关键病理机制，通过高脂高果糖/链脲佐菌素(HF/HFr/STZ)诱导的T2DM大鼠模型，系统评估了虾青素(ASTA)对糖尿病心肌病(DCM)和肾病(DN)的保护作用。研究发现ASTA(100 mg/kg)能显著改善心脏电生理参数(QTc、ST段)、降低血清尿素/肌酐/CK-MB水平，并通过上调心脏和肾脏中Fractalkine、Nrf2、AP-1表达，抑制NOX4活性，从而减轻氧化应激和组织损伤。该成果为糖尿病并发症的靶向治疗提供了新策略，发表于《Scientific Reports》。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生的重大挑战，其并发症如糖尿病心肌病(DCM)和糖尿病肾病(DN)是导致患者死亡的主要原因。尽管现有治疗手段能控制血糖，但对器官特异性损伤的干预仍存在巨大空白。氧化应激和慢性炎症被认为是驱动这些并发症的核心机制，其中NADPH氧化酶4(NOX4)、趋化因子Fractalkine(CX3CL1)以及转录因子Nrf2（核因子E2相关因子2）和AP-1（激活蛋白1）的异常激活，共同构成了复杂的病理网络。然而，如何通过单一干预同时靶向这些通路仍是未解难题。

针对这一科学问题，埃及国家研究中心(National Research Centre)医学研究与临床研究所药理学系的Nesma M.E. Abo El-Nasr团队开展了一项创新研究。他们利用天然强效抗氧化剂虾青素(Astaxanthin, ASTA)——这种从雨生红球藻中提取的类胡萝卜素，其抗氧化能力是维生素C的6000倍——在高脂高果糖饮食联合低剂量STZ诱导的T2DM大鼠模型中，系统评估了ASTA对多器官的保护作用。研究发现，ASTA不仅能改善心脏电生理异常和肾功能指标，更重要的是通过多靶点调控NOX4/Fractalkine/Nrf2/AP-1信号轴，实现了对糖尿病并发症的协同干预。该突破性成果发表于《Scientific Reports》，为开发基于天然产物的糖尿病并发症治疗策略提供了理论依据。

研究采用了几项关键技术：通过HF/HFr饮食联合STZ(35 mg/kg)建立T2DM大鼠模型；采用PowerLab系统记录心电图(ECG)分析QTc间期等参数；通过ELISA检测血清尿素、肌酐、CK-MB及组织氧化应激标志物(MDA、GSH、SOD)；采用Western blot分析AP-1(c-Jun)蛋白表达；结合H&E染色和免疫组化评估心脏与肾脏的组织病理学改变。

Effect of ASTA on cardiac rhythmicity and contractility

研究发现糖尿病对照组(DC)大鼠出现显著心率增快(↑45.7%)和RR间期缩短(↓31.3%)，提示自主神经调节紊乱。ASTA治疗使R波振幅降低21.7%，部分恢复了心脏收缩功能。这些结果通过

中的心电图数据得到验证。

Effect of ASTA on cardiac conduction and repolarization

DC组表现出QTc间期延长85.1%和ST段抬高，ASTA使QTc缩短34.2%，ST段高度改善84.2%。

显示ASTA对心脏复极化的调节作用。

Effect of ASTA on serum markers

ASTA使糖尿病大鼠血清尿素、肌酐分别降低73%和61%，CK-MB和LDH下降56%和54%，同时血糖从263.82降至187.85 mg/dl（表1）。

证实了其对器官功能的保护。

Effect of ASTA on oxidative stress markers

在心脏和肾脏组织中，ASTA使MDA降低58-70%，GSH提升3倍（图5），同时SOD活性恢复2-3倍，NOX4表达下降56-61%（图6）。

和

直观展示了ASTA的抗氧化效应。

Effect of ASTA on Fractalkine and transcription factors

ASTA使心脏和肾脏Fractalkine水平提升4倍和3倍（图7），Nrf2和AP-1表达分别增加5倍和8倍（图8）。

总结了这一多靶点调控机制。

Histopathological analysis

糖尿病组出现肾小球肥大（直径增加42%）和心肌纤维化（60%区域损伤），ASTA治疗使病理评分显著改善（图9-12）。

显示ASTA减轻了肾小球硬化和肾小管损伤。

这项研究首次阐明ASTA通过"NOX4↓-Fractalkine↑-Nrf2/AP-1↑"网络协同改善糖尿病并发症。其重要意义在于：① 证实天然抗氧化剂可同时靶向氧化应激和炎症通路；② 发现Fractalkine在糖尿病器官保护中的新作用；③ 为开发基于ASTA的糖尿病多器官保护策略提供实验依据。尽管ASTA未能完全逆转所有参数，但其对QTc间期、肾小球直径等关键指标的改善，提示其在临床转化中的潜在价值。未来研究需进一步明确ASTA在人体中的最佳剂量和长期疗效，以及与其他降糖药物的协同作用。