调控基于噻吩的玻璃基底薄膜表面性质以抑制癌细胞粘附、控制药物释放及计算分析研究

本研究针对手术器械接触肿瘤组织时癌细胞粘附导致的肿瘤扩散问题，开发了六种新型噻吩衍生物(THIOs)薄膜涂层。通过旋涂技术在玻璃基底上制备薄膜，结合SEM形貌分析和表面粗糙度测量，证实其显著降低HepG2肝癌细胞粘附率达78%，并通过Korsmeyer-Peppas模型(R2>0.99)实现可控药物释放。分子对接显示化合物5b与JAK1(PDB:4E4L)结合能达-7.59 kcal/mol，DFT计算揭示其最低HOMO(-4.89 eV)与LUMO(-3.22 eV)能级差(1.66 eV)，为抗癌器械涂层开发提供新策略。

　　

在肿瘤切除或活检手术中，一个隐藏的威胁正在被忽视——手术器械表面的癌细胞粘附。数据显示，26.7%的肝脏肿瘤患者在射频消融(RFA)治疗后，其穿刺针上检测到具有增殖活性的癌细胞，这直接导致12.5%的病例出现针道种植转移。这种"医源性扩散"现象在乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤治疗中均有报道，成为影响手术疗效的关键瓶颈。传统解决方案如壳聚糖涂层虽有一定效果，但存在稳定性不足等问题。为此，曼苏拉大学的研究团队将目光投向具有广谱生物活性的噻吩杂环化合物，通过精准调控其分子结构，开发出能同时抑制癌细胞粘附并实现药物控释的新型功能涂层。

研究采用六种新设计的噻吩衍生物(3a-c和5a-c)，通过红外(IR)、核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR)和元素分析进行表征。采用旋涂技术在玻璃基底制备薄膜后，利用场发射扫描电镜(FE-SEM)分析形貌特征，通过表面粗糙度参数(Ra、Rq等)定量评估拓扑结构。体外释放实验采用PBS(pH 7.4)介质，结合UV-Vis光谱和Korsmeyer-Peppas模型分析药物释放动力学。生物学评价选用HepG2肝癌细胞系，通过光学显微镜和图像分析软件定量细胞粘附面积变化。理论计算部分采用SwissTargetPrediction进行靶点预测，MOE软件完成与JAK1(PDB:4E4L)的分子对接，DMol3/BIOVIA-MS平台执行密度泛函理论(DFT)计算。

化学合成与表征
通过"一锅法"反应成功合成3-羟基(3a-c)和3-甲基(5a-c)两类噻吩衍生物。关键中间体2-氯-N-(4-氨磺酰苯基)乙酰胺(1)与不同取代的硫代羧酸酯衍生物缩合，获得产物收率45-73.6%。¹³C NMR谱图中，3a的羰基碳信号出现在167.09 ppm，证实核心骨架构建成功。

薄膜形貌调控
SEM图像显示化合物3c形成最均匀的球形颗粒分布，而5c呈现独特的花状结构。表面粗糙度分析表明，5b的Rq值最高(43.61 nm)，而5c虽Rq最低(21.36 nm)但具有极端峰态(Rku=39.59)。这种拓扑差异源于分子结构特性——羟基衍生物(3b-c)通过氢键增强基底附着力，而甲基衍生物(5a-b)因疏水性导致更粗糙的表面形貌。

药物控释性能
所有薄膜的释放动力学最佳符合Korsmeyer-Peppas模型(R²>0.99)。值得注意的是，含甲氧基的3b表现出最快释放速率(K_n=23.44)，而氯代衍生物5c呈现超Case II传输机制(n=2.39)，这种差异源于取代基对薄膜溶胀特性的调控——亲水性基团加速药物扩散，疏水性基团延缓释放。

抗癌活性验证
HepG2细胞在THIO涂层表面的粘附面积较对照组减少78%。图像分析显示，对照组细胞面积中位数350 μm²且存在极端值(4900 μm²)，而5b处理组细胞面积集中分布于250-350 μm²范围。特别值得注意的是，氯代衍生物5c诱导细胞呈现典型的凋亡形态学改变，包括细胞皱缩和膜起泡。

作用机制解析
瑞士靶点预测显示5b对激酶类靶点亲和力达66.7%。分子对接证实其通过Arg877和Tyr1059与JAK1活性口袋结合(-7.59 kcal/mol)，优于对照药索拉非尼。DFT计算揭示5b具有最小的HOMO-LUMO能隙(1.66 eV)，分子静电势(MEP)图显示其磺酰胺基团形成显著负电势区，利于与靶蛋白形成氢键。

这项研究开创性地将噻吩衍生物的电子特性与表面工程相结合，为解决手术器械相关的肿瘤种植转移提供了双功能解决方案。3-羟基衍生物凭借优异的薄膜均匀性和可控释放性能，适合作为药物载体涂层；而3-甲基衍生物(特别是5b)则通过JAK1抑制和表面拓扑调控，展现出更强的抗癌活性。该技术突破的意义在于：其一，首次证实表面粗糙度参数(Rsk/Rku)与癌细胞粘附强度的定量关系；其二，建立分子能级参数(ΔE_H-L)与生物活性的关联模型；其三，为"抗粘附-控释-靶向治疗"三位一体的器械涂层设计提供新范式。未来研究可拓展至膀胱癌、肾细胞癌等其他肿瘤类型，并探索通过引入羧基或卤素等极性基团进一步优化材料性能。随着射频消融等微创技术的普及，这类能同时阻断医源性转移和局部给药的智能涂层，有望成为肿瘤外科领域的变革性技术。