维生素D与Omega-3脂肪酸协同调控VDR表达缓解谷氨酸钠诱导的神经退行性病变：tau病理与神经炎症的双重干预机制

本研究针对谷氨酸钠(MSG)诱导的神经兴奋毒性导致的认知障碍和神经退行性病变，探索了维生素D(Vit D)和Omega-3多不饱和脂肪酸(N-3 PUFAs)的联合神经保护作用。通过动物实验发现，1mcg/kg Vit D与300mg/kg EPA+DHA联合干预可显著改善大鼠行为学表现，降低87%神经元损伤和83%tau蛋白病理，同时通过4.6倍上调维生素D受体(VDR)表达、抑制促炎因子(TNF-α降低52%，IL-6降低65%)并提升抗炎因子IL-10 2.8倍，证实了两种营养素在调控钙稳态、凋亡通路和突触功能中的协同效应，为膳食干预神经退行性疾病提供了新策略。

　　

现代饮食中广泛使用的食品添加剂谷氨酸钠(MSG)长期摄入可能导致意想不到的神经毒性。作为最常见的增味剂，MSG在体内分解为谷氨酸后，能够突破血脑屏障，过度激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，引发钙离子内流、氧化应激和炎症级联反应，最终导致神经元死亡。这种兴奋毒性被认为是阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神经退行性疾病的重要诱因之一，尤其会损害与学习记忆密切相关的海马体。令人担忧的是，发育期大脑对这类神经毒素更为敏感，而目前针对MSG神经毒性的有效干预措施仍显不足。

面对这一挑战，卡夫尔谢赫大学和曼苏拉大学的研究团队将目光投向了两种具有神经保护潜力的天然物质——维生素D(Vit D)和Omega-3多不饱和脂肪酸(N-3 PUFAs)。Vit D通过其核受体VDR调控数百种基因的表达，参与维持钙稳态、抗氧化防御和突触可塑性；而N-3 PUFAs(特别是EPA和DHA)则是神经元膜的关键组分，能够抑制神经炎症、促进突触形成。虽然两者各自的神经保护作用已有研究，但它们对抗MSG神经毒性的协同效应及分子机制仍属未知。为此，研究人员设计了一项系统研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究采用50只雄性SD大鼠，分为对照组、MSG模型组(2g/kg隔日灌胃10天)及三个治疗组(MSG+Vit D、MSG+N-3 PUFAs、MSG+Vit D+N-3 PUFAs)，干预4周后通过五项行为学测试评估认知功能，并采用组织病理学、ELISA和qRT-PCR等技术分析海马体损伤程度、炎症因子水平和相关基因表达。主要技术方法包括：Morris水迷宫和T迷宫评估空间记忆，免疫组化检测tau蛋白沉积，ELISA定量炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-10)，以及qPCR分析VDR、caspase-3等基因表达。

行为测试结果显示，MSG暴露导致大鼠在旷场实验中活动距离减少41%、中央区域停留时间缩短60%，表现出明显焦虑样行为。而Vit D(1mcg/kg)和N-3 PUFAs(300mg/kg EPA+DHA)干预后，联合治疗组运动距离恢复至对照组的172%，穿越次数增加2.3倍。在评估认知功能的Morris水迷宫中，MSG组寻找平台的潜伏期延长3倍，而联合治疗组学习曲线与对照组无统计学差异。新颖物体识别测试中，治疗组对新物体的探索时间比MSG组增加85%，证实其可有效改善记忆功能。

病理学分析揭示，MSG引起海马颗粒层51%神经元发生缺血性损伤，tau免疫阳性神经元增加4.2倍。令人振奋的是，联合治疗使神经元损伤降低87%，tau病理减少83%。H&E染色显示治疗组细胞排列紧密，核固缩现象显著改善，其中N-3 PUFAs单独使用对神经元保护效果优于Vit D单独使用(P<0.01)，但联合治疗展现出最佳效果。

生化指标方面，MSG使海马促炎因子TNF-α和IL-6分别升高3.8倍和4.2倍，而抗炎因子IL-10降低67%。联合治疗逆转了这一趋势，使TNF-α恢复至正常水平，IL-6降低65%，IL-10提升2.8倍。值得注意的是，Vit D在提升IL-10方面效果优于N-3 PUFAs单独使用(P<0.05)，凸显其独特的免疫调节优势。

分子机制研究发现，MSG使凋亡相关基因caspase-3表达增加2倍，α-突触核蛋白和钙调蛋白1(CaM-1)分别上调2.3倍和3.1倍，表明存在钙超载和蛋白异常聚集。治疗后这些指标均恢复正常，其中联合治疗使caspase-3表达降低72%。最引人注目的是VDR表达变化——虽然MSG不影响VDR基础表达，但Vit D和联合治疗分别使VDR mRNA上调4.3倍和4.6倍，令人意外的是N-3 PUFAs单独使用也能使VDR提高2.9倍(P<0.01)，这为理解两种物质的协同作用提供了新视角。

这项研究的重要发现在于揭示了Vit D和N-3 PUFAs通过多重机制协同抵抗MSG神经毒性：1)通过4.6倍上调VDR表达增强神经营养信号；2)抑制caspase-3介导的凋亡通路；3)减少tau磷酸化和α-突触核蛋白聚集；4)双向调节炎症反应。特别有价值的是首次证实N-3 PUFAs能独立上调VDR表达，这可能是通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)和维甲酸X受体(RXR)实现的，因为这两种核受体能与VDR形成异源二聚体增强转录活性。

从转化医学角度看，该研究为预防MSG相关神经损伤提供了切实可行的膳食干预方案——每日1mcg/kg Vit D联合300mg/kg EPA+DHA的剂量在人体等效剂量范围内，具有较高的临床转化潜力。更重要的是，这些发现不仅适用于MSG神经毒性，还可能推广到其他由兴奋毒性、神经炎症和蛋白错误折叠引起的神经退行性疾病，如AD和PD。研究也存在一定局限，如未设置单独营养素对照组、未检测氧化应激指标等，未来研究可通过延长干预时间、纳入更多分子靶点来深化机制认识。总体而言，这项工作为营养干预神经退行性疾病提供了重要的临床前证据，开辟了通过膳食成分调控VDR通路的新研究方向。