综述：乳腺癌外泌体：调控肿瘤微环境中巨噬细胞极化与免疫调节

（编辑推荐）本综述系统阐述了乳腺癌源性外泌体通过递送miRNA、蛋白等活性分子调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化的机制，揭示其通过STAT3/NF-κB等通路促进肿瘤免疫逃逸的分子基础，为靶向外泌体-TAMs轴（TME）的乳腺癌治疗策略提供理论依据。

　　

Abstract
乳腺癌源性外泌体作为直径<150 nm的细胞外囊泡，在肿瘤微环境（TME）中通过递送microRNA（miRNA）、蛋白质、脂质等生物分子，显著促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2样表型极化。这种极化状态通过抑制抗肿瘤免疫反应、促进血管生成等机制加速乳腺癌进展。

Introduction
基于Stephen Paget的"种子-土壤"理论，乳腺癌TME中巨噬细胞通过CCL2-CCR2轴等被招募后，受外泌体携带的活性分子调控发生表型转化。正常情况下巨噬细胞具有免疫监视功能，但在缺氧、生长因子等TME条件作用下，50-80%的TAMs呈现促肿瘤的M2样表型。

Exosome in breast cancer progression and metastasis
乳腺癌外泌体通过以下机制塑造转移前微环境：

1. 激活STAT3通路诱导IL-10等免疫抑制因子分泌
2. 传递miR-21等促转移miRNA抑制PTEN表达
3. 促进VEGF-A介导的血管生成

Macrophage markers
巨噬细胞分化的关键调控因子CSF1R（小鼠Csf1r）虽非唯一决定因素，但Csf1r^-/-小鼠实验证实其与GM-CSF等因子协同调控M1/M2平衡。

Determinants influencing macrophage polarization in the TME
肿瘤进展过程中，TME内NK细胞、T细胞等免疫细胞与癌细胞互作，驱动巨噬细胞表型从初始抗肿瘤的M1型向促肿瘤的M2型动态转变。低氧环境通过HIF-1α上调ARG1表达是重要诱因。

Exosomal noncoding RNAs regulating macrophage polarization
外泌体ncRNA的调控网络包括：

• miR-155通过SHIP1/STAT3轴促进M1型极化
• lncRNA H19激活TLR2/NF-κB通路维持M2表型
• circRNA_0000515竞争性结合miR-296-5p上调CSF1表达

Conclusion and future direction
靶向乳腺癌外泌体介导的巨噬细胞极化（如阻断CSF1R/c-Met信号）可逆转免疫抑制性TME，与PD-1抑制剂联用有望突破当前免疫治疗瓶颈。