基于室温离子液体电化学传感与深度学习联用的胸腔恶性肿瘤呼气标志物筛查新方法

针对肺癌早期筛查中低剂量CT假阳性率高、侵入性检测成本高昂等问题，研究人员开发了一种基于室温离子液体(RTIL)的电化学(EC)生物传感器，结合轻量级深度神经网络，实现了对呼气中8种挥发性有机化合物(VOCs)的高效检测。临床验证显示该技术对30例活检确诊患者的检测准确率达92.86%，为无创癌症筛查提供了新思路。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，每年造成超过200亿美元的经济负担。尽管低剂量CT(LDCT)筛查能提高高风险人群的早期诊断率，但存在假阳性率高（约40%）、设备昂贵、辐射暴露等问题。更棘手的是，早期肺癌往往无症状，导致60%患者确诊时已至晚期。在此背景下，呼气组学(Breathomics)——通过分析呼气中挥发性有机化合物(VOCs)来诊断疾病的技术，因其完全无创、成本低廉且可重复检测的优势，成为研究热点。然而传统气相色谱-质谱联用(GC-MS)虽精度高，却存在设备笨重、分析耗时等缺陷，而金属氧化物半导体(MOS)传感器又受限于高功耗和交叉敏感性。如何开发兼具高灵敏度、特异性和便携性的检测平台，成为突破临床转化瓶颈的关键。

美国德克萨斯大学团队在《Sensing and Bio-Sensing Research》发表的研究中，创新性地将室温离子液体(RTIL)电化学传感与边缘计算深度学习相结合，构建了可同时检测8种肺癌相关VOCs的便携式分析系统。研究首先通过高斯计算从12种RTIL中筛选出1-乙基-3甲基咪唑四氟硼酸盐([EMIM][BF₄])和1-乙基-3甲基咪唑三氟甲磺酸盐([EMIM][OTF])作为传感介质，二者分别特异性识别芳香烃（苯、甲苯）和烷烃类（戊烷、异戊二烯等）化合物。采用0.2mm间距的金叉指电极(IDE)和恒电位计时电流法，在0.6-1.05V偏压下实现10-120ppb的检测范围。临床阶段纳入67例受试者（30例经活检确诊的胸腔恶性肿瘤患者），通过Tedlar气袋收集呼气样本，同步进行EC原型机检测和TD-GC-MS验证。

关键方法
研究采用多阶段验证策略：1)通过KINTEK合成VOCs校准传感器与GC-MS；2)临床呼气样本采集采用3L Tedlar袋，0.5L用于EC检测，0.5L通过热脱附管收集后GC-MS分析；3)开发16层全连接神经网络模型，输入包含温度/湿度校正后的电化学数据（x_{temp_c}=0.148082*x_raw+25.478439e^{2.694800e-9k_rh}-25.478439），采用5折交叉验证；4)通过证据深度学习(EDL)量化模型不确定性，结合多模态自编码器实现GC-MS与EC数据的特征融合。

主要结果
3.1 RTIL筛选
Hartree-Fock方法计算显示[EMIM][BF₄]与芳香烃形成更强氢键相互作用（结合能ΔG=-23.4kcal/mol），而[EMIM][OTF]对直链烷烃的范德华作用更显著（ΔG=-18.7kcal/mol），通过高斯视图6.0可视化确认了选择性结合位点。

3.3 传感器性能
在N₂基线条件下，苯和甲苯在[EMIM][BF₄]中的瞬态响应时间为4.8-5.0秒，检测限达20ppb（R²>0.99）。交叉实验显示戊烷与异戊二烯在50ppb浓度下的响应差异具有统计学意义（p<0.05），但低浓度(25ppb)时传感器间变异系数达14.1%。

3.7 临床验证
30例阳性患者GC-MS热图显示，苯和甲苯信号强度达7.2±0.8（1-8标度），显著高于对照组（2.1±0.3）。EC原型机通过16层神经网络（35.3k参数）实现85.71%准确率，联合GC-MS数据提升至92.86%。证据不确定性分析表明，苯浓度变化导致分类置信度波动达70%（u=21.43%）。

3.9 模型优化
对比6种算法，全连接神经网络在K=5交叉验证中表现最优（F1=0.89），而Transformer因数据量不足呈现过拟合（准确率64.29%）。通过"grokking"现象观察发现，延长训练至1500epoch后模型损失值二次下降42%。

结论与意义
该研究首次证实RTIL电化学传感器与轻量级深度学习（<5ms推理延迟）的联用方案可替代传统GC-MS实现肺癌筛查。创新点在于：1)通过[EMIM][OTF]实现室温下烷烃类VOCs检测，功耗降低90%相比MOS传感器；2)开发的边缘计算模型（<100kB内存占用）适合基层医疗机构部署；3)建立的温度-湿度校正方程将环境干扰降低62%。尽管仍需扩大样本量验证（当前n=67），这种"传感器-AI"闭环系统为开发家庭化癌症筛查设备奠定基础，未来可拓展至乳腺癌、结直肠癌等多癌种呼气诊断领域。

研究局限性包括：1)甲基戊烷和辛烷因标准品纯度不足采用理论推算；2)未评估慢性肺炎等呼吸系统疾病的交叉反应；3)EC原型机在极端湿度(>90%RH)下需辅助干燥管。作者建议下一步通过百万级呼气数据库训练Transformer模型，并探索离子液体-纳米材料复合传感界面以提升选择性。