基于分子对接与动力学模拟探究落地生根植物活性成分靶向COX-2的抗炎机制

本研究针对传统非甾体抗炎药(NSAIDs)的心血管副作用问题，通过分子对接(Molecular Docking)和分子动力学模拟(MD Simulation)技术，系统筛选了Kalanchoe pinnata植物中76种化合物靶向COX-2的抑制潜力。发现IMPHY004388和IMPHY004619两种黄酮类化合物具有优于对照药甲芬那酸的结合稳定性与ADMET特性，为开发新型天然抗炎药物提供了理论依据。

　　

炎症是机体应对损伤的核心防御机制，但过度激活会引发关节炎、癌症等重大疾病。传统非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制环氧合酶(COX)阻断前列腺素(PGs)合成，但长期使用会导致胃肠道出血和心血管风险。其中COX-2作为诱导型炎症关键酶，成为药物开发的黄金靶点。近年来，从印度传统药用植物Kalanchoe pinnata中发掘天然COX-2抑制剂备受关注，因其含有多样化生物活性成分且副作用较低。

为系统评估该植物的治疗潜力，研究人员采用计算机辅助药物设计(CADD)策略，通过分子对接筛选IMPPAT数据库中76种K. pinnata化合物与COX-2(PDB 5IKR)的结合模式，结合Lipinski五规则和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性预测，最终选取最优化合物进行100 ns分子动力学(MD)模拟验证稳定性，并采用主成分分析(PCA)和自由能景观(FEL)解析构象变化。

分子对接
通过PyRx软件对76种化合物进行虚拟筛选，发现IMPHY004619（槲皮素）和IMPHY004388（山柰酚）结合能(-8.8 kcal/mol)显著优于对照药甲芬那酸。两者通过氢键、π-烷基等相互作用稳定结合于COX-2活性口袋，其中IMPHY004619还能抑制Akt信号通路和促炎细胞因子(IL-6/TNF-α)。

理化性质分析
pkCSM预测显示两种化合物分子量<500 Da、LogP<5，符合口服生物利用度标准。ADMET特性显示其具有良好水溶性和肠道吸收率(75-80%)，且无CYP450抑制或心脏毒性(hERG)风险，安全性优于传统NSAIDs。

分子动力学模拟
GROMACS 2023.2模拟显示：

• RMSD分析：IMPHY004388复合物波动最小(0.25 nm)，表明结构稳定性最佳
• RMSF分析：IMPHY004619引起活性位点残基更大波动(0.27 nm)，反映其动态结合特性
• 氢键分析：两者维持4-6个稳定氢键，与对接结果一致
• PCA/FEL：能量景观显示复合物形成明确低能态，证实构象稳定性

该研究首次通过多尺度计算策略揭示K. pinnata中两种黄酮类化合物的COX-2抑制机制，其结合模式稳定且药代动力学特性优良，为开发新一代天然源抗炎药物提供了重要候选分子。相较于传统NSAIDs，这些化合物规避了胃肠道和心血管副作用风险，尤其对慢性炎症疾病治疗具有转化医学价值。未来需通过体外酶活实验和动物模型进一步验证其疗效，推动植物药源的现代化开发。